改性载顺铂磁性纳米药物安全性和药物代谢动力学研究

摘要

目的：研究改性载顺铂磁性纳米药物的毒性、药动学特征及其相关药动学参数，评价改性药物的安全性，为进一步临床应用研究提供实验依据。 方法：(1)120只昆明小白鼠，雌雄各半，随机分为12个剂量组，尾静脉注入不同剂量的顺铂磁性药物及顺铂，生理盐水做对照，观察14d，记录各组小白鼠的一般状况、死亡数及死亡时间。(2)取体重为250-350克豚鼠12只，实验组6只，每鼠隔日肌肉注射顺铂磁性纳米药物0.5ml，共3次，然后分别在第一次注药后14天和21天再从腹腔注射原药2ml，观察致敏症状。另外6只分为两组，分别注射顺铂和10％卵清蛋白作为对照，(3)家兔12只，随机分为两组，每组6只，a组按3mg/kg于兔耳缘静脉给顺铂，b组给等剂量载顺铂磁性纳米药物。在给药的不同时间经对侧耳中动脉置管采血，每次抽取2ml，分离出血浆，甲醇沉淀蛋白后，离心，低温保存上清液，采用二乙基二硫代氨基甲酸钠(DDTC)络合法提取顺铂，通过高效液相色谱(HPLC)测定血浆中顺铂浓度。以3P97药物动力学程序处理血浆药物浓度—时间数据，进行药动学分析。 结果：发现小鼠载顺铂磁性纳米药物的LD50为15.6mg/kg，略低于顺铂(18.087mg/kg)，但药物剂量低于13mg/kg时对小鼠无致死性。未发现纳米药物对豚鼠有致敏作用。单剂量静注顺铂在家兔体内的药动学特征符合权重的1/C/C二室模型，载顺铂磁性纳米药物则符合权重为1/C的三室模型。主要动力学参数与顺铂相比，顺铂磁性纳米药物的清除率Cl是顺铂的0.620倍，T1/2α是顺铂的1.579倍，T1/2β是顺铂的0.552倍，Vd是顺铂的1.845倍，血药浓度一时间曲线下面积(AUC)是顺铂的1.237倍。 结论：实验结果表明载顺铂磁性纳米药物经改性，提高了药物的稳定性，在一定浓度范围内毒性并没有明显增加，没有致敏作用。载顺铂磁性纳米药物改变了顺铂的体内分布特性。药动学参数表明药物通过生物转化或排泄从体内消除加快，组织对药物的摄取量增加。但由于连接载体本身具有一定的粘性，给药浓度受到一定限制，今后的研究应该是改造连接物的性能。

目录

文摘

英文文摘

第一章前言

第二章实验前期准备

第三章药代动力学研究

第四章急性毒性实验

第五章全身主动过敏试验

第六章总结

参考文献

附录

致谢

原创性声明