髓系细胞在肿瘤进展过程中的作用及其潜在调控机制

摘要

肿瘤是“种子”(癌细胞)在适宜“土壤”(间质)中生长的结果；间质在肿瘤的发生和发展过程中均起着关键作用。髓系(来源)细胞，包括单核/巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞等，是肿瘤间质细胞的重要组分(占一半以上)。髓系细胞虽然在外周血或正常组织中均具有抗肿瘤功能；但在大多数实体瘤中，它们非但不能清除肿瘤，反而主动抑制免疫应答并促进肿瘤进展。这些现象说明：肿瘤微环境可通过“教育”髓系细胞来改变其功能表型，进而诱导免疫耐受和帮助肿瘤进展；但确切机制目前尚不清楚，尤其是关于人体肿瘤的研究就更少。因此，本课题以临床肿瘤样本为基础，结合体外实验和动物模型，系统地研究了肿瘤微环境对髓系细胞表型和功能的影响和调控机制，及其潜在临床意义。获得以下主要结果： 1.肿瘤细胞产生的可溶性分子通过诱导单核细胞的短暂预活化，来诱导产生免疫抑制表型的巨噬细胞(macrophages，Mψ)。多种不同类型的实体瘤细胞培养上清(tumor culture supernatants，TSN)在与单核细胞培养6天后，均能使其分化成为免疫抑制表型的Mψ。但是，动态实验的结果表明，单核细胞在接触TSN的早期首先发生短暂的“预活化”，随后转入“抑制/耐受”状态。一些不能引起单核细胞“预活化”的TSN，并不能产生免疫抑制表型Mψ。与此相应，Mψ在临床肿瘤样本的不同区域呈现出独特表型。Mψ在癌旁间质中的体积较小并高表达HLA-DR；而在癌巢中则多呈免疫抑制表型。我们还鉴定出透明质酸(hyaluronan，HA)片段是多种肿瘤产生的一个共同分子，来动态“教育”单核巨噬细胞。该“动态调控”过程很可能代表了一种新型肿瘤免疫编辑的机制：实体瘤细胞分泌可溶性因子，利用正常单核细胞迁移/分化的时空特性，使它们在迁移早期(在肿瘤边缘)就被

目录

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第1章前言

1.1、肿瘤免疫编辑概述

1.2、肿瘤相关髓系细胞

1.3、肿瘤相关免疫抑制策略

1.4、肿瘤相关炎症反应

1.5、肿瘤血管生成研究进展

1.6、研究目的与意义

第2章肿瘤微环境对单核/巨噬细胞分化的影响及其机制研究

引言

2.1、材料与方法

2.2、研究技术路线

2.3、结果与分析

2.4、讨论与结论

第3章肿瘤微环境对单核/树突状细胞分化的影响及其机制研究

引言

3.1、材料与方法

3.2、研究技术路线

3.3、结果与分析

3.4、讨论与结论

第4章肿瘤活化的单核细胞通过PD-L1（B7-H1）信号诱导免疫逃逸的机制研究

引言

4.1、材料与方法

4.2、研究技术路线

4.3、结果与分析

4.4、讨论与结论

第5章肿瘤活化的单核细胞诱导Th17细胞分化的机制研究

引言

5.1、材料与方法

5.2、研究技术路线

5.3、结果与分析

5.4、讨论与结论

第6章肿瘤间质髓系细胞对肿瘤血管生成的作用及其机制研究

引言

6.1、材料与方法

6.2、研究技术路线

6.3、结果与分析

6.4、讨论与结论

第7章总结

引言

7.1、主要发现

7.2、展望

参考文献

附录

致谢