碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)的质量控制及在兔体内的药代动力学研究

摘要

氟哌啶醇(Haloperidol,Hal)为抗精神病药物,以前的一些研究表明Hal有扩张冠状动脉的作用。鉴于Hal有严重的锥体外系不良反应,将Hal结构改造得到其季铵盐衍生物F2(碘化N-正丁基氟哌啶醇,N-n-butyl haloperidol iodide)。F2具有较高的极性难以通过血脑屏障,避免了其进入中枢引起的锥体外系的不良反应,同时保留其外周扩冠作用。药效学研究表明F2具有较强的心血管系统活性,机理也较明确,显示了较大的开发前景。本文就F2的合成、分离纯化、质量控制及在兔体内的药代动力学等方面做了以下一些研究。
　　一、F2的合成与分离纯化
　　碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)的合成是将氟哌啶醇溶于氯仿中,在回流下与碘代正丁烷反应,然后通过对反应产物进行重结晶制得。但重结晶所得的F2纯度不足,我们通过高效液相色谱法检测发现,在比 F2保留时间稍长处有一杂质峰,用重结晶的方法很难去除。本文用柱层析方法分离得到高纯度的F2。
　　二、高效液相色谱法测定F2含量
　　建立了高效液相色谱法测定F2含量的方法。采用PhenomenexR Luna5μmC18反相色谱柱(4.6mm×250mm),以乙腈-甲醇-0.025mol/L磷酸二氢钾=45∶5∶50(v/v)作为流动相,流速为0.8ml/min,检测波长248nm,柱温35℃,进样体积20μL,按外标法以峰面积计算F2的含量,结果:F2在1-10μg/ml浓度范围内,浓度与峰面积的线性关系良好(r=0.99922),该方法简便,快速,结果准确,可靠,重现性好,可供本品含量测定和质量控制用。
　　三、F2在兔体内的药代动力学研究
　　为了指导动物实验剂量和将来制定临床试验给药方案提供依据,本文用高效液相-质谱(HPLC-MS)联用技术,研究兔静脉注射F2后的体内药代动力学过程。结果表明兔耳缘静脉给药后的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型,其主要药代动力学参数为:
　　分布半衰期T1/2α是0.096小时,消除半衰期Τ1/2β是6.42小时,曲线下面积AUC为182.79ng/(ml·h),中央室分布容积Vc为3.71L,清除率CL为12.87L/h,平均血药浓度与时间关系方程为C=619.79е-11.36t+9.37е-0.116t。
　　HPLC-MS联用方法测定F2血药浓度,具灵敏度高,专属性强。F2是一种分布迅速,消除相血药浓度较低的药物,其药时曲线符合一级动力学特征。

目录

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中文摘要

英文摘要

前言

第 一 部 分碘化N-正丁基氟哌啶醇（F2）的合成与分离纯化

1药品与试剂

2仪器

3 碘化N-正丁基氟哌啶醇（F2）的合成路线

4实验方法

5讨论

6附图

第 二 部 分碘化N-正丁基氟哌啶醇（F2）含量测定

1 仪器与试药

2 实验方法

3. 结果

4. 讨论

第 三 部 分碘化N-正丁基氟哌啶醇（F2）在兔体内的药代动力学研究

1 药品、试剂、仪器与实验动物

2实验方法

3结果

4讨论

结 论 与 展 望

一、结论

二、展望

参考文献

文 献 综 述

参考文献

致谢