碘化N-正丁基氟哌啶醇在大鼠的药代动力学、组织分布和血脑屏障通透性研究及抗高血压作用初探

摘要

氟哌啶醇(Haloperidol,Hal)为经典的精神病治疗药物。我们的前期研究表明Hal还具有扩张冠状动脉的作用。为避免其严重的锥体外系不良反应,我们将Hal结构改造为系列季铵盐衍生物,经过筛选得到化合物F2(碘化N-正丁基氟哌啶醇,N-n-butyl haloperidol iodide),经小白鼠行为试验未见锥体外系不良反应,同时在离体和整体药效学研究中显示出良好的心血管活性。本文从以下三个方面对F2作了进一步的研究:以高效液相-质谱联用方法来研究其在大鼠的血浆药物动力学和组织器官分布特性;以行为学和脑内药物浓度检测来研究其血脑屏障通透性;以生物检定法观察其对KCl所致大鼠胸主动脉螺旋肌条收缩的影响,并初步探讨其作用机制。
　　一、F2在大鼠的药代动力学和组织器官分布
　　大鼠清醒状态下分别经尾静脉给予1、2、4mg/kgF2后,于5、10、30min和1、2、4、8、12、24h断头取血,分离血浆,并在4mg/kg组于0.5、2、8h时间点取组织器官。采用高效液相-质谱联用技术检测各时间点血浆和组织器官内药物浓度,用3p97软件计算药代动力学参数。
　　结果:静脉给药后药时曲线符合二室开放模型。1、2、4mg/kg三个剂量主要药动学参数为:分布半衰期(T1/2α)分别为0.32、0.21、0.32h,消除半衰期(T1/2β)分别为5.75、5.68、5.98h,曲线下面积(AUC)分别为71.9、83.6、166.7ng/ml·h,血浆清除率(CL)分别为15.4、24.8、31.1L/h。
　　结论:F2药物代谢动力学符合一级动力学特征;具有分布迅速,表观分布容积(Vc)较大,T1/2β较长,消除相浓度较低的特点;除脑、睾丸中分布较少外,其它器官组织中浓度均远高于血浆药物浓度。
　　二、F2在大鼠血脑屏障的通透性
　　以氟哌啶醇(Hal)为对照药,分别经尾静脉给予4mg/kg Hal及F2,观察大鼠行为,并采用高效液相-质谱联用技术检测5min、30min、1h、4h大鼠脑内及血浆内药物浓度。
　　结果: F2组未出现类似Hal组的锥体外系不良反应;F2各时间点脑内浓度仅为Hal最高浓度的0.82％、0.85%、0.37%、0.36%。
　　结论:F2几乎不通过血脑屏障,从而不引起氟哌啶醇样锥体外系不良反应。
　　三、F2对KCl所致大鼠胸主动脉螺旋肌条收缩的影响及其作用机制初步研究
　　以大鼠胸主动脉螺旋条为标本,观察:1.F2(2×10-6、6.32×10-6、2×10-5mol/L)对KCl(10-40mmol/L)诱导的主动脉条收缩曲线的影响;2.观察F2对30、80mmol/L KCl所致收缩的拮抗作用;3.观察ATP敏感性钾通道拮抗剂格列苯脲(10-6-10-4mol/L)对F2作用的影响。
　　结果:F2对KCl所致肌条收缩呈非竞争性拮抗,其拮抗作用呈量效关系,减活指数PD2’=5.13±0.33。F2(10-4mol/L)可拮抗80mmol/L的KCl所致的肌条收缩;10-6-10-4mol/L的格列苯脲不能阻断10-4mol/L的F2对30mmol/L KCl所致收缩的拮抗效应。
　　结论:F2呈非竞争性拮抗KCl所致大鼠主动脉螺旋肌条的收缩的作用。其机制可能与阻断血管平滑肌钙通道和开启非ATP敏感性钾通道有关。

目录

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前言

第 一 部 分碘化N-正丁基氟哌啶醇在大鼠的药代动力学及组织分布

一、材 料 与 方 法

1.1 实验动物

1.2 药品与试剂

1.3 仪器

1.4 色谱条件

1.5 质谱条件

1.6 试药配制

1.7 样品采集

1.8 样品处理

1.9 数据分析

二、结果

2.1 回收率与线性范围

2.2 药代动力学参数

2.3 F2组织器官分布数据

三 讨论

第 二 部 分碘化N-正丁基氟哌啶醇的血脑屏障通透性研究

一、材 料 与 方 法

1 材料

2.方法

结果

1. Hal组大鼠在给药2 min后即出现肌张力增高、肌震颤、头颈部

2. 回收率

3．Hal血浆及脑样标准曲线

三、讨 论

第三部分碘化N-正丁基氟哌啶醇对大鼠胸主动脉螺旋肌条收缩的影响

一、材料和方法

1.1 动物

1.2 药品与仪器

1.3 实验方法

1.4 资料分析及数据处理

二、结果

2.1 PEG400的作用

2.2 F2对KCl所致收缩的作用

2.3 对80 mmol/L KCl所致收缩的拮抗作用

2.4 格列苯脲对F2作用的影响

三、讨 论

结论与展望

一、 结论：

二、 展望：

参 考 文 献

大气压电离液质联用在药学中的应用

参 考 文 献

致谢