体液性排斥在慢性移植肾肾病中作用的临床研究

摘要

近二十年来，随着新型免疫抑制剂的广泛使用和配型技术的不断改进，肾移植术后急性排斥反应已得到有效控制，但移植肾的长期存活率仍无明显提高。在全世界器官来源日益短缺的严峻形式下，如何使受者来之不易的移植物长期存活，成为移植工作者当前面临的重要课题和紧迫任务。慢性移植肾肾病(chronicallograftnephopathy，CAN)是远期移植肾失功的主要原因，各种免疫和非免疫因素都可造成CAN的共同病理损伤表现，即肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化。但是把慢性移植肾硬化失功的所有原因都归结为一个综合名称‘CAN’，对于准确诊断与适当的治疗有一定的影响，因此需要更为确切的诊断定义，更能说明疾病的过程，这便需要对移植肾损伤原因做恰当的分类。需要指出的是，长期以来，CAN与慢性排斥(chronicrejection，CR)的概念模糊，经常被混淆，实际上真正的CR是指免疫因素所致移植肾功能减退，它包含在CAN的概念里。最近随着对慢性移植肾损伤与形态学的研究进展，同种抗体的作用得到了进一步的认识，抗体介导的排斥过程更加清晰化，使得CR作为CAN的与免疫因素相关的病因诊断也越来越明确。 体液免疫是指依靠抗体实现的免疫反应方式，抗原抗体复合物可激活补体参与免疫反应。C4d便是补体因子C4通过经典途径被激活后的裂解产物，沉积在移植肾组织，是体内发生体液免疫反应的关键性标志物。Banff标准已阐明了真正的CR形态学特征的表示方法，即慢性肾小球病、动脉内膜纤维性增生和肾小管管周单核细胞浸润，最近的资料显示同种抗体与C4d提示了慢性移植肾失功的体液性排斥的病理过程。群体反应性抗体(pannelreactiveantibody，PRA)是患者通过移植、输血、妊娠等接触了人类主要组织相容性抗原(humanleukocyteantigen，HLA)被致敏，产生的存在于外周血液的抗HLA抗体，与急性排斥、慢性排斥、移植肾存活率相关。此外参与体液性排斥反应的同种抗体还有抗人类主要组织相容性复合体I类相关A链(MICA)抗体(属抗HLA抗体)和抗血管内皮细胞抗体(ACEA)、抗血管紧张素1类受体抗体(AT1-receptorantibodyies)等非HLA抗体。本研究回顾性分析比较36例经病理确诊(即病理形态表现为肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化)的CAN患者和106例移植肾功能稳定的受者术前PRA、术后PRA及其特异性，并对36例CAN患者的移植肾穿刺标本做C4d免疫组化染色，观察C4d沉积情况，研究C4d沉积与CR病理形态表现及术后PRA的关系，从PRA和C4d角度来探讨体液性排斥在慢性移植肾损伤中的作用，以期为CR的预测和治疗提供理论基础和临床依据。 目的： 通过研究PRA与CAN的相关性、CAN患者中移植肾组织C4d沉积情况及C4d沉积与CR病理形态特征的相关性和术后PRA的关系，探讨体液性排斥在慢性移植肾损伤中的作用及对肾移植术后的受者进行PRA动态监测和移植肾组织C4d活检对预防和治疗慢性体液性排斥反应的临床意义。 方法： 以在我院行尸体肾移植，术后一年移植肾功能正常，在2006年1月-2007年9月经移植肾穿刺活检确诊(依照Banff97标准)为CAN的36例患者设为病例组(CAN组)，采用单纯随机抽样方法抽取在我院行尸体肾移植，术后一年移植肾功能正常，门诊随访的106例移植肾功能稳定受者设为对照组，用酶联免疫方法(ELISA)检测术前PRA、术后PRA，回顾性分析比较两组术前PRA、术后PRA(采用两独立样本率的x2检验)及其特异性(采用R℃列联表资料的x2检验和x2分割法检验)，并对36例CAN患者的移植肾穿刺标本做C4d免疫组化染色，观察C4d沉积情况，研究C4d沉积与CR病理形态表现及术后PRA的关系(采用两独立样本率的x2检验)。所有数据均采用SPSS11.5统计软件分析，P≤0.05为差异有统计学意义。 结果： (1)CAN组术后PRA阳性率明显高于对照组(58.3％vs20.1％，P<0.001)，术前PRA阴性、术后转为阳性者比率也明显高于对照组(51.7％vs16.3％，P<0.001)；两组术前PRA阳性率无显著性差异(19.4％vs18.9％，P=0.939)。 (2)CAN组术后抗HLAI类抗体阳性2例，抗HLAII类抗体阳性16例，抗HLAI、II类抗体均阳性3例，移植肾功能稳定组术后抗HLAI类抗体阳性8例，抗HLAII类抗体阳性8例，抗HLAI、II类抗体均阳性6例，抗体分布在两组之间有显著性差异(P=0.027)；CAN组抗HLAII类抗体阳性率明显高于对照组(76％vs36％，P=0.009)。 (3)36例CAN患者中，有19例可见C4d在移植肾肾小管管周毛细血管(PTC)沉积，阳性率为53％，C4d沉积与CR的病理形态特征，即慢性肾小球病、动脉内膜纤维性增生和肾小管管周单核细胞浸润显著相关(分别为P=0.002，P<0.001，P=0.019)，C4d阳性与C4d阴性患者在肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化无显著性差异(分别为P=0.985，P=0.543，P=0.729)；C4d阳性患者术后PRA阳性率明显高于C4d阴性患者(84.7％vs29.4％，P=0.001)。 结论： (1)术后PRA与CAN的发生有关，抗体介导的排斥反应是引发CAN的重要因素；抗HLAII类抗体介导的慢性体液性排斥在CAN的发生发展中起着主要作用。 (2)CAN患者移植肾组织中出现C4d沉积，说明体液性排斥是导致移植肾慢性损伤的一个原因。 (3)移植肾组织C4d沉积与CR的病理形态特征显著相关，与术后PRA显著相关，提示抗体介导的体液性排斥参与了CR的病理损伤过程；C4d是慢性活动性体液排斥反应的特征性病理诊断指标之一。 (4)对肾移植术后的受者进行PRA动态监测和移植肾组织C4d活检对预防和治疗慢性体液性排斥具有重要意义

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一章群体反应性抗体与慢性移植肾肾病的相关性

1.1资料与方法

1.2结果

1.3讨论

1.4结论

第二章 慢性移植肾肾病组织中C4d沉积的临床意义

2.1资料与方法

2.2结果

2.3讨论

2.4结论

参考文献

全文小结

综述抗体在移植排斥中的作用

硕士期间发表的论文

致谢

研究生毕业论文统计学审稿证明