预注法影响顺式阿曲库铵起效时间的临床研究

摘要

全身麻醉拥有四大要素:一是感觉阻断—镇痛,二是意识阻断-意识消失,三是运动神经阻滞-肌肉松弛,四是神经反射阻断-各种生理反射抑制。简言之,即“镇静、镇痛、肌松和反射抑制”,这其中,肌肉松弛药成为复合全麻中重要的辅助用药,其临床研究和应用也成为麻醉学科研的重要内容之一。
　　 “理想”的肌松药应属非去极化类,具有作用强,起效快,恢复迅速,无蓄积作用,不释放组胺,对心血管系统影响轻微的特点。全麻诱导期间,由于麻醉药物的使用,呼吸道自我保护性反射减弱,病人可能发生呼吸抑制、缺氧、返流误吸等并发症,成为麻醉危险期,尤其对于急诊外伤、饱胃、消化道梗阻及待产的病人,风险更高。根据美国麻醉医师协会2010年统计的数字,诱导期麻醉意外的发生率可能占到整个麻醉手术期间风险率的35％以上。故在这个特殊的时期,应缩短全麻诱导的过程,在获得满意的气管插管条件的同时,力争尽早控制呼吸道以策安全。诱导期的长短很大程度上取决于肌松药的起效时间,故选择合适的肌松药及肌松使用的方法学对提高麻醉安全性至关重要。
　　 顺式阿曲库铵作为一种新型的中时效非去极化肌松药,为阿曲库铵的顺式旋光异构体,通过与运动终板乙酰胆碱能N2受体的竞争性结合而发挥肌松作用。它具有作用强,恢复较快,无蓄积作用,不释放组胺,对心血管影响小,代谢不依赖肝肾功能等优点,且代谢产物无毒亦无肌松效应产生；同时,顺式阿曲库铵在不同个体之间药动学差异很小,这些微小差异仅引起肌松起效时间轻微的变化,而对肌松恢复过程无影响,因此近年来广泛应用于临床,包括老年、小儿(2～12岁)病人和肝肾功能受损、严重心血管疾病以及ICU病人,是目前较为理想的肌松药,极有应用前途。顺式阿曲库铵ED95值为0.05mg/kg,静注常用插管剂量0.10mg/kg～0.15mg/kg(2ED～3ED95),但其起效时间约为4分钟,时限较长,因此,如何缩短其起效时间成为一个亟待解决的问题。
　　 很多学者在加快肌松药的起效时间方面进行了有益的探索。加快非去极化肌松药起效的方法主要包括预注法、大剂量用药法、限时法、联合用药及新药开发等方面。到目前为止,关于预注法缩短非去极化肌松药起效时间的研究取得了一定的阶段性成果,普遍达成的共识认为:预注法是指在以非去极化类肌松药行气管插管时,先给一小剂量(预注量),通常是1096的插管剂量(2ED95～3ED95),即20～30％的ED95,在间隔一定时间后,再将剩余的插管剂量(临床常用3ED95)给入的方法。其基本原理可能是:预注的小剂量肌松药会首先占据一定数量的受体,一般认为预先占据会达到70％左右的骨骼肌乙酰胆碱能N2受体,再给予插管剂量的肌松剂所要占据的受体数目减少,从而能迅速阻滞剩余受体,达到肌松的峰效应:但近来对预注法缩短起效时间进行的研究,对预注法原理是乙酰胆碱受体部分被占据的推论也提出了一定的置疑,另一种观点认为,预注作用应该是与阻滞突触前烟碱受体有关,这些研究进一步提出:大剂量使用非去极化肌松药后,其血浆浓度虽然已经降低,但预注剂量对于其起效时间的影响还要持续一段较长的时间,由此推测:低剂量的非去极化肌松药可能主要作用于突触前烟碱受体,其阻滞作用早期就抑制了乙酰胆碱的释放,从而降低了神经肌肉传递的安全界限,以至于表现出再给与肌肉松弛药时,神经肌肉传递的阻滞作用较早的起效。但该理论对生物相受体所在的部位、结构以及该生物相与非去极化肌松药相互作用的机制仍不明确。总之,预注法的上述基础理论还需要进一步的研究加以证实,具体机理尚属推论,尤其是肌松药作用位点的分子生物学机制还有待进一步阐明。
　　 前述的新型非去极化肌松药顺式阿曲库铵,虽然具有肌松效价高(为阿曲库铵的3.2～3.5倍)、对心血管功能影响小的诸多优点,但与此同时,与等效价的阿曲库铵相比,其起效时间却相应延长,在2ED95的插管剂量下,比阿曲库铵延长0.5～2min,因此,加快其起效时间的研究已成为该药使用的热点问题之一。
　　 目前,国内外将对健康受试者的定性研究与临床试验的定量研究相结合,探讨预注法影响顺式阿曲库铵起效时间的课题尚少,虽然也有学者得出预注法可以加快顺式阿曲库铵的起效时间,但是受试验设计及条件的限制,均显得不够完善。我们希望通过本课题的研究,一方面采用孤立前臂技术,进一步印证预注法是否能缩短顺式阿曲库铵起效时间,一方面研究顺式阿曲库铵三个不同的预注剂量,四个不同的预注间隔时间,对其起效速度及插管条件的影响,找出推荐临床使用的最佳预注模式,为指导加快顺式阿曲库铵起效时间的临床应用进一步提供有价值的依据。
　　 第一部分健康受试者试验：
　　 目的：采用孤立前臂试验模型评定顺式阿曲库铵的预注是否有效。
　　 方法：在10名成年健康受试者前臂上完成。止血带置于受试者双前臂,双手背静脉各置入20G留置针,用TOF—Guard加速度仪进行神经—肌肉兴奋传递功能监测,在受试者腕部尺神经位置安放表面电极,在拇指腹侧贴置加速度换能器,监测拇指内收肌收缩情况。开机自动电流为60mA,调整肌颤幅度T1的增益值,待T1稳定在100％后,用4个成串刺激(TOF),每隔15秒监测一次,连续记录各参数。将双前臂止血带同时充气至40kPa,使双前臂完全无血流进出,孤立于全身循环。
　　 在观察侧,先经预置套管在45秒内预注0.05mg/10ml顺式阿曲库铵,4分钟后在两侧同时在60秒内经留置管注入0.5mg/20ml的顺式阿曲库铵(顺式阿曲库铵给予的剂量为孤立前臂技术时能产生神经肌肉阻滞80％以上的剂量。预注剂量为此剂量10％)。记录观察侧预注4分钟后的Th、TOF以及双侧T1达最大抑制的时间和Th抑制达25％的时间。
　　 结果：观察侧Th抑制达到25％(Th1/Th0=25％)的时间为(205.0±4.137)秒,TOF中T1达到最大抑制时间(T4/T1=0)为(176.3±3.401)秒,对照侧Th抑制达到25％(Th1/Th0=25％)的时间为(253.4±3.806)秒,T4/T1=0的时间为(221.4±3.978)秒,组问存在差异,Th1/Th1,t=-27.923,P=0.000；T4/T1,t=26.489,P=0.000。提示预注法本身能够加快顺式阿曲库铵的起效时间。
　　 结论：预注使用顺式阿曲库铵能显著缩短其起效时间。
　　 第二部分临床试验：
　　 目的：研究顺式阿曲库铵最佳的预注剂量和预注间期。
　　 方法：选择 ASAⅠ级,欲行择期全麻手术病人192例,随机均分为四大组:Ⅰ组为对照组,预注15ml生理盐水,分Ⅰ1～Ⅰ4四个小组,分别间隔3、4、5、6分钟预注间期,给予剩余剂量顺式阿曲库铵0.15mg/kg；Ⅱ组分为Ⅱ1～Ⅱ4,顺式阿曲库铵预注剂量为0.005mg/kg,分别间隔3、4、5、6分钟预注间期,给予剩余插管剂量0.145 mg/kg；同理,Ⅲ组四个小组顺式阿曲库铵预注剂量均为0.01mg/kg,间隔3、4、5、6分钟预注间期,给予剩余插管剂量0.14mg/kg；Ⅳ组四个小组顺式阿曲库铵预注量为0.015mg/kg,剩余插管剂量0.135mg/kg。每组顺式阿曲库铵总量达到0.15mg/kg(3ED95)。使用肌松监测仪记录各组预注间期末TOFR值,插管条件评级,肌松效应起效时间。
　　 结果：
　　 1.各组患者的年龄、体重指数,以及鼻咽温度组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
　　 2.预注间期末TOFR值,四组之间差异具有显著统计学意义(F=420.979,P<0.001)。经多重比较,Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组之间的差异不具有统计学意义(P>0.05),Ⅳ组与Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组之间的差异具有统计学意义(P<0.01)。
　　 起效时间,Ⅲ组中,各个间隔时间的F=22.693,P>0.001,经多重比较,间隔时间第3、4分钟之间以及第5、6分钟之间差异不具有统计学意义(P>0.05),但第3、4分钟与第5、6分钟之间差异具有统计学意义(P<0.05)。Ⅳ组中,各个间隔时间的.F=22.932,P<0.001,间隔时间第3分钟与第4、5、6分钟之间差异具有统计学意义(P<0.05),但第4、5、6分钟之间差异不具有统计学意义(P>0.05)。同时四组之间差异具有统计学意义(P=103.699,P<0.001),因为Ⅳ组 TOFR值有了较为明显的变化,提示此时已经产生了一定的肌松效应,从临床安全使用的角度出发,比较Ⅰ、Ⅱ组、Ⅲ组之间的起效时间,根据间隔时间因素和均数比较,可以认为Ⅲ1组是最佳选择的一组。
　　 3.各组所有病例插管条件均在优良级以上,各组在诱导过程中均未出现呼吸抑制、恶心呕吐、误吸等并发症。
　　 结论：Ⅲ1组,即预注量为0.01mg/kg,预注间隔为3min理应为较好的选择。