中国重型血友病A临床表现异质性及其影响因素研究

摘要

背景和目的：
　　 血友病A是一种X染色体连锁的遗传性出血性疾病，病理机制为凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷导致FⅧ水平和（或）功能减低而使血液不能正常凝固，临床主要表现为自发性关节和组织出血，以及出血引致的畸形。血友病的严重程度根据血浆中FⅧ/FⅨ活性值分为轻型、中型和重型，其中重型患者约占60-70％。在未经治疗的情况下，重型患者平均每月可发生1-6次自发性关节、肌肉及软组织出血。但是我们在临床工作中发现，即使是血浆凝血因子水平相同的患者，其出血严重程度和出血频率也可能存在显著的差异。据资料显示，约有10-15％的重型血友病A患者仅表现为轻度的出血（年出血≤6次/年），称为重型血友病A的临床表现异质性。这种现象说明了在重型血友病A患者中，血浆凝血因子水平并不能完全准确的衡量和预测患者的出血风险、治疗需求和预后，可能还存在其它因素对其临床表现产生影响。
　　 尽管血友病是一种单一基因突变的遗传性疾病，但其临床表现是多种遗传和环境因素共同影响的结果。国外已有学者发现基因突变类型、促凝和抗凝蛋白、纤溶相关蛋白、凝血因子药代动力学、血小板功能以及环境因素等可能对重型血友病的临床表现产生重要影响，国内目前尚鲜有报道。
　　 上世纪70年代以前，血友病患者都被劝告要远离所有可能引起出血的体力活动。直到现在中国的众多血友病患者及非血友病专科医生也仍认为，体力活动增加出血风险，血友病患者应避免体力活动。虽然国外学者已公认体力活动有益于重型血友病A患者肌肉和关节功能的恢复和保护，但对体力活动和出血频率的关系方面仍有争议，在我国等发展中国家因子使用受限人群中目前尚未有该方面报道。
　　 人体的凝血系统是一个相互平衡的复杂系统，由各种凝血因子和抗凝因子相互作用、维持精确平衡。国外学者认为患者纤溶活性下调有利于血栓的稳定，可能减轻其临床表现。但目前国内外对于重型血友病临床表现异质性的研究多集中在抗凝蛋白方面，对纤溶系统与重型血友病临床表现异质性的关系研究仍较少。
　　 本研究拟通过分析我国重型血友病A患者的临床特点，调查患者体力活动状况，并比较不同临床表现患者多种常用纤溶指标水平，初步探讨多种临床因素对重型血友病A临床表现异质性的影响，期望能寻找有意义的临床指标以早期预测重型血友病患者临床表现严重程度，为制定个体化预防治疗方案、合理应用医疗资源提供帮助。
　　 方法：
　　 一、重型血友病A临床表现的异质性及早期预测指标的观察
　　 1.病例资料:参照BethilTC分型方案，以FⅧ活性(FⅧ:C)≤2％界定重型血友病A患者，选择在广东省血友病病例信息管理中心（南方医科大学附属南方医院）登记的有完整病史资料的重型血友病A患者共274例，排除33例FⅧ抑制物阳性患者和18例预防治疗患者。纳入研究的患者223例，中位年龄15岁（10个月-70岁），四分位数范围6-26岁。
　　 2.临床基本信息采集:采用中国血友病协作组登记表，由患者或患者家属仔细回忆后填写，并经作者反复追问核实及电话回访。主要信息包括:姓名、年龄、身高、体重、首次出血年龄、首次关节出血年龄、出血频率、关节畸形部位及数目等。根据身高、体重计算体指数(BMI)。
　　 3.FⅧ:C与抑制物检测:一期法检测FⅧ:C，Bethesda法筛查FⅧ抑制物。
　　 二、重型血友病A患者体力活动状况及其对出血频率的影响
　　 1.病例:纳入标准:年龄在16岁到69岁之间;志愿参与本研究并填写调查问卷;能独立进行步行以上体力活动;近1年内未接受3个月以上连续预防治疗;无FⅧ抑制物阳性病史;未存在其它凝血功能障碍性疾病及其它可影响日常体力活动的基础疾病者（包括肝肾功能异常、心功能不全、HIV阳性患者等）。从2011年9月至2011年11月间，共收集调查问卷47份，有效问卷45份。
　　 2.问卷:采用国际体力活动问卷(IPAQ)长卷评估患者体力活动状况。
　　 3.当面询问及电话访问再确认的方法填写问卷中所需信息，同时采集患者近1月出血次数、出血原因等临床表现资料。根据消耗代谢当量计算IPAQ分数。
　　 三、重型血友病A临床表现异质性与纤溶相关蛋白的关系
　　 1.病例:选择重型血友病A临床表现轻度组（年出血频率≤6次/年）患者10例，临床表现重度组（出血频率＞24次/年）患者10例作为对照。入组患者需达到以下条件:近1年未进行3个月以上连续预防治疗:无抑制物形成病史;无HBV、HCV、HIV感染史及其它基础疾病。
　　 2.纤溶指标的检测:D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)测定用乳胶免疫比浊法;血浆纤溶酶原活性(PLG)、α2-抗纤溶酶(α2-AP)采用发色底物显色法。
　　 结果：
　　 1.重型血友病A患者临床表现异质性:首次出血年龄中位数为1岁(0-35岁)，四分位数0.5-2岁。首次出血＜1岁、≥2岁和≥6岁者分别为94/212(44.3％)、73/212(34.4％)和23/212(10.8％)。首次关节出血年龄中位数2.25岁，四分位数范围1-5岁。首次关节出血年龄≤1岁、≥2岁和≥6岁者分别为24/94(25.5％)、54/94(57.4％)和17/94(18.1％)，出生至今未发生过关节出血的7例，占7.4％。年出血频率中位数24次/年(1-180次/年)，四分位数范围12-48次/年，年出血频率≤6次/年的例数为27例(12.9％)。关节畸形数目中位数2个（0-10个），四分位数范围0.75-4个。无关节畸形的患者共46例，占24.7％，其中0-14岁和15岁以上有关节畸形患者分别为42/78(53.8％)和98/108(90.7％)。关节畸形数目与年龄呈显著正相关关系(P＝0.000，相关系数0.588)。
　　 2.临床表现较轻者（年出血≤6次/年）和临床表现较重者（年出血＞6次/年）的首次出血年龄中位数分别为2岁和1岁(P＝0.002)，首次关节出血年龄中位数分别为3岁和2岁(P＝0.014)，均有显著统计学差异。以首次出血年龄和首次关节出血年龄为预测指标建立判别函数预测患者年出血频率（≤6次/年或＞6次/年），整体判别符合率为85.6％。
　　 3.大于15岁的患者中，无关节畸形的患者首次出血年龄和首次关节出血年龄显著大于有关节畸形的患者(P＝0.001)。0-14岁的患者中有无关节畸形者之间首次出血年龄和首次关节出血年龄均无统计学差异。以首次出血年龄和首次关节出血年龄为预测指标建立判别函数预测患者有无关节畸形，整体判别符合率为97.7％。
　　 4.年出血频率≤6次/年的患者平均BMI显著低于年出血频率＞6次/年的患者(P＝0.001)，无关节畸形者BMI可能小于有关节畸形者，P值接近显著性差异(P＝0.058)。BMI和年出血频率、月出血次数均呈正相关关系（P值均＜0.05）。
　　 5.不同体力活动剧烈程度的患者之间出血频率和创伤性出血比例无显著差异(P值分别为0.646和0.666);出血次数≤1次、2-4次和＞4次的患者之间体力活动水平无显著差异(P＝0.334)。
　　 6.临床表现轻和重的患者之间D-二聚体、纤维蛋白降解产物、α2-抗纤溶酶活性均无显著统计学差异。临床表现重度组的PLG水平为(99.13±5.94)％，临床表现轻度组的PLG活性为(85.41±7.98)％，重度组显著高于轻度组(P＝0.003)。
　　 结论：
　　 1.我国华南地区重型血友病A患者存在明显的临床表现异质性，主要表现在首次出血年龄、首次关节出血年龄、年出血频率和关节畸形数目等方面，与国外及我国北方地区报道相似。
　　 2.首次出血年龄和首次关节出血年龄可能是中国人重型血友病A临床表现异质性的早期预测指标。
　　 3.BMI可影响重型血友病A临床表现，BMI越大临床表现越严重。
　　 4.体力活动强度对重型血友病A患者出血频率及创伤性出血比例无明显影响。
　　 5.重型血友病A临床表现异质性可能与血浆纤溶酶原活性相关，轻度临床表现的患者血浆PLG活性较低。

目录

摘要

前言

一、重型血友病A临床表现的异质性及早期预测指标的观察

1 研究对象与方法

2 结果

3 讨论

4 结论

参考文献

二、重型血友病A患者体力活动状况及其对临床表现异质性的影响

1 研究对象与方法

2 结果

3 讨论

4 结论

参考文献

三、重型血友病A临床表现异质性与纤溶相关蛋白的关系

1 研究对象与方法

2 结果

3 讨论

4 结论

参考文献

全文小结与展望

综述

主要缩略词中英文对照表

攻读硕士学位期间撰写的论文

致谢

声明

统计学审稿证明