α干扰素治疗慢性病毒性肝炎的副作用及其临床干预

摘要

研究背景:
　　 慢性病毒性肝炎主要包括慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitisB)和慢性丙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis C)两大类，长期以来，慢性病毒性肝炎是危害我国人民健康的重要传染性疾病之一。慢性乙型病毒性肝炎呈世界性流行，全世界共有约3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV，hepatitis B virus)，每年死于HBV感染终末期肝病和肝癌的患者超过100万。我国HBV感染率较高，1-59岁人群的HBV感染率为7.18％，1-14岁人群HBsAg携带率为0.96％，与以前的流行病学调查结果相比，HBsAg携带率大幅下降。尽管如此，我国由于人口众多，大量的HBV感染者携带病毒，乙型肝炎的防治工作形势仍然相当严峻。慢性丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)引起的广泛传播的传染病。据世界卫生组织报告，全球约有1.7亿人感染HCV，遍及世界各地。我国的HCV感染者约为4000万，是世界丙型病毒性肝炎的高发区之一。对慢性病毒性肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒的能力。干扰素(Interferon，IFN)是目前公认的治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的重要药物，具有增强机体自身清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒复制的能力。干扰素不仅能在病毒基因的复制、表达等多个环节发挥抗病毒作用，而且能够调节宿主的免疫功能，形成双重机制的抗病毒活性。与核苷类抗病毒药物相比，干扰素具有抗病毒作用较强，血清学转换率高，复发率低，尤其是不易产生耐药性病毒变异，疗程相对固定等优点，从而使干扰素成为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的首选药物之一。但是，干扰素在使用过程中存在诸多的副作用，如流感样症候群(Flu-like syndrome)，疲劳(Fatigue)、骨髓抑制(贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板计数下降等)、诱发自身抗体(抗核抗体阳性、抗甲状腺球蛋白抗体阳性等)，抑郁样精神症状(Depression)等。虽然干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史，积累了丰富的经验，特别是近年来聚乙二醇干扰素治疗慢性病毒性肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中存在的不足，但是国内外的研究仍然存在一些不足，如样本量较少，研究中纳入的亚裔人群较少等。长效干扰素自2003年6月在国内上市以来，国内关于长效干扰素副作用研究的文献报道仍较少。目前对干扰素导致的骨髓抑制的临床干预尚存在较大的争议，比如重组人粒细胞集落刺激因子的临床应用价值及其是否与干扰素存在交互作用等。目前，国内外关于慢性丙型病毒性肝炎引起的抑郁样症状的研究仍处于起步状态，对其发生机制和发生率仍有较大的争议，部分学者认为这一副作用与干扰素治疗导致的贫血、甲状腺功能紊乱等因素有关。此外，国内研究对干扰素治疗治疗病毒性肝炎导致的抑郁样精神反应的临床干预更是一片空白。在本研究中我们针对干扰素治疗慢性病毒性肝炎中常见的不良反应骨髓抑制和抑郁样精神反应进行了较大样本的研究，并探讨了上述不良反应的药物干预措施。
　　 研究目的:
　　 1、分析聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)与干扰素α(IFNα)治疗慢性乙型肝炎(CHB)引起骨髓抑制的特点和差别、骨髓抑制疗效的影响及口服升白细胞药物及重组人粒细胞集落刺激因子对干扰素骨髓抑制的疗效。
　　 2、探讨长效干扰素(Peg IFN)治疗慢性丙型病毒性肝炎(CHC)患者发生抑郁样精神反应副作用的危险因素及艾司西酞普兰对该副作用的疗效。
　　 研究方法:
　　 第一部分长效与常规干扰素治疗慢性乙型肝炎引起骨髓抑制的特点
　　及其对疗效的影响
　　 1.252例CHB患者分别给予Peg-IFNα或IFNα治疗48周，比较IFN应用过程中Peg-IFNα治疗组和IFNα治疗组白细胞(WBC)、中性粒细胞(Neu)和血小板(PLT)的变化特点及差异。
　　 2.以IFN治疗24周内血细胞计数最低值将患者再分组，比较各亚组干扰素的疗效。记录48周内血常规中白细胞(WBC)、中性粒细胞(Neu)、血小板(PLT)的最低值;随访过程中，依据世界卫生组织确定的药物不良反应相关度，每月对IFN引起的血细胞减少的风险事件进行的评估，主要评估的风险事件包括感染、出血。
　　 3.对Neu≤1.5×109/L患者随机给予rhG-CSF和口服升白细胞药物:rhG-CSF，300μg1次/周，皮下注射;口服升白细胞药物为利可君(20mg/次，3次/日)加鲨肝醇(50mg/次，3次/日)加维生素B4(20mg/次，3次/日)。比较口服药物和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对干扰素所致Neu减少的疗效。
　　 4.应用SPSS13.0软件处理数据。正态分布计量资料两组间比较采用独立样本t检验，数据用-x±s表示;非正态分布两组间比较采用t'检验，率的比较采用x2检验或Fisher确切概率法;P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 第二部分聚乙二醇干扰素对不同感染途径丙肝患者的抑郁样精神反应的影响及其临床干预
　　 1.根据患者的感染途径，分为静脉吸毒感染组(IVDU组n=32)和输血(或)血液制品感染组(Post transfusion组n=44)，均给予长效干扰素Peg-IFNα-2a，所有患者在治疗的第12周进行SCL-90问卷调查，分别比较2组患者的抑郁样精神反应的发生情况及其异同。
　　 2.记录HCV RNA、基因分型、基线及第12周血常规、甲状腺素水平等指标，采用二分类logistic回归方法，评价贫血、肝硬化基础、甲状腺功能异常等对患者抑郁样精神症状的影响。
　　 3.对有明显抑郁样精神反应的患者，在知情同意和充分告知的基础上，按照患者发生抑郁的类型，给予艾司西酞普兰片(Escitalopram)10mg，口服，1/日，于治疗后4周、第8周再次行SCL-90量表问卷调查，重点考察艾司西酞普兰对患者抑郁、焦虑、敌对情绪、睡眠质量的影响。以SCL-90L量表中国常模为准，计算艾司西酞普兰对上述症状的疗效。
　　 4.应用SPSS13.0软件处理数据。正态分布计量资料两组间比较采用独立样本t检验，数据用-x±s表示;非正态分布两组间比较采用t'，率的比较采用x2检验或Fisher确切概率法;危险因素根据回顾性病例-对照研究方法，将各指标分类，分别计算比值比和95％可信区间，并行Mantel-Haenszel x2检验。抑郁样精神反应与相关因素回归分析用二分类Logistic回归分析，单个回归系数检验用Wald检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果:
　　 1.1.Peg-IFNα组抗病毒治疗48周，6例(4.4％)HBsAg阴转，IFNα组3例(2.6％) HBsAg阴转。在HBeAg阳性CHB患者中，治疗48周时两组HBeAg阴转率无统计学差异(x2=0.139，P=0.709)，而两组HBV DNA阴转率差异有统计学意义(x2=6.086，P=0.009)。
　　 1.2.Peg-IFN组WBC减少105例(77.2％)，Neu减少124例(91.2％)，PLT减少55例(40.4％)，IFN-a组WBC减少69例(59.4％)，Neu减少110例(94.8％)，PLT减少25例(21.5％)，两组WBC和PLT减少有统计学差异(P=0.002和P=0.001)，两组Neu减少差异无统计学意义(P=0.262)。
　　 1.3.WBC≥3.6×109/L亚组，PegIFN组8例治疗48周时HBeAg阴转，13例HBV DNA阴转，IFN-a组11例HBeAg阴转，13例HBV DNA阴转。3.6×109/L＜WBC＜2.5×109/L组， PegIFN组24例治疗48周时HBeAg阴转，30例HBV DNA阴转，IFN-a组17例HBeAg阴转，18例HBV DNA阴转。两者差异有统计学意义((x2=16.028，P＜0.001和x2=20.775，P＜0.001)。血细胞计数中度减少组较轻度和重度减少组有更高的HBeAg阴转率和HBV DNA阴转率。
　　 1.4.Neu和PLT减少导致的感染和出血的发生率较低(1.23％，3/234)，感染或出血与其WBC、Neu、PLT计数减少程度无一致性，口服升白细胞药物作用缓慢，rhG-CSF作用显著但不能持久，需反复多次注射才能维持WBC和Neu在正常水平。
　　 2.1.共纳入患者76例，其中静脉毒瘾组32例，输血感染组44例，1b基因型感染者49例(64.5％)，6a型16例(21.1％)，在两组患者中，静脉毒瘾组患者以6a(10/16，62.5％)型基因为主，输血感染组以1b(31/49，63.2％)型为主，二者丙肝基因型分布差异有统计学意义。
　　 2.2.Peg IFN治疗12周IVDU组20人发生抑郁样精神症状(62.5％，20/32)输血组有12例(12/4427.5％)患者发生抑郁样精神症状，二组抑郁样精神反应的发生率差异有统计学意义(P=0.002)，两组患者中，二者SCL-90的总分、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌意等差异均有统计学意义(上述各项指因素P＜0.001)。
　　 2.3.治疗12周后，贫血患者22例(22/76，28.9％)，甲状腺功能检查异常13(13/76，17.1％)例。二分类logistic回归分析，结果显示，感染途径是慢性丙型病毒性肝炎患者干扰素治疗发生抑郁样精神反应的危险因素(OR=3.60395％ CI:1.068-12.160)。
　　 2.4.艾司西酞普兰对干扰素治疗慢性丙型病毒性肝炎过程中导致的抑郁样精神症状效果满意，其抑郁评分、敌对、人际关系敏感等得分均迅速改善，与治疗前相比，上述得分在第4周时差异有统计学意义(P=0.001)，但患者的睡眠质量评分改善较慢，在第4周时改善不明显(P=0.21)
　　 结论:
　　 1、Peg-IFNα治疗组引起骨髓抑制较IFNα治疗组常见，两组WBC、PLT减少比率，Neu≤0.75×109/L比率差异有统计学意义(P=0.002，P=0.001和P=0.009);
　　 2、白细胞下降幅度可一定程度预测IFN的疗效。
　　 3、干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎导致的粒细胞减少所致的感染和出血的风险较小(1.23％，3/234)， rhG-CSF用于IFN治疗CHB引起的骨髓抑制的临床价值值得进一步探讨。
　　 4、静脉毒瘾史慢性丙肝患者较输血史患者在干扰素使用过程中更容易发生抑郁样精神症状，二者SCL-90评分差异有统计学意义(P＜0.001)。
　　 5、感染途径是干扰素治疗慢丙肝导致抑郁的重要影响因素，静脉毒瘾是丙肝患者干扰素治疗过程中发生抑郁样精神反应的危险因素(OR=3.60395％CI:1.068-12.160)。
　　 6、艾司西酞普兰对抑郁样精神反应安全有效，但是对干扰素引起的睡眠质量下降效果较差。

目录

摘要

前言

第一部分 长效与常规干扰素治疗慢性乙型肝炎引起骨髓抑制的特点及其对疗效的影响

1 资料与方法

2 结果

3 讨论

第二部分 聚乙二醇干扰素对不同感染途径丙肝患者的抑郁样精神反应的影响及其临床干预

1 资料与方法

2 结果

3 讨论

全文总结

参考文献

中英文缩略词表

攻读学位期间主要成果

致谢

声明

统计学证明