不同稠环大小的季铵盐羧酸金属配合物的合成与生物活性

摘要

近十几年以来，在金属配合物作为药物的研究开发中，羧酸类金属配合物备受关注。这主要是因为羧基不仅具有良好的生物活性，而且具有很强的配位能力和多样的配位方式，能够形成大量结构新颖的金属配合物。因此，迄今为止，大量的羧酸类金属配合物被合成出来，其中部分配合物显示出了良好的生物活性。另一方面，具有共轭离域体系的芳环结构或带有正电荷的季铵盐官能团的金属配合物能够有效的插入DNA，与DNA发生很强的相互作用。本课题将具有不同稠环大小的吡啶类化合物即:吡啶、异喹啉和1，10-菲啰啉引入季铵盐羧酸配体中，设计合成了三类新型的基于不同稠环大小的季铵盐羧酸/羧酸酯配体，并合成了基于此三类配体的23个金属配合物，系统研究了它们与DNA结合的能力与切割活性，结果简述如下:
　　 一、首先，我们以季铵盐羧酸配体HCbpBr(Cbp=N-(4-carboxybenzyl)pyridinium)与不同的过渡金属盐反应合成了11个水溶性较好的金属配合物，[Cu(Cbp)2(H2O)2](NO3)2·4H2O(1),[Cu2(Cbp)4Br2]· Br·OH·4H2O(2),[Cu2(Cbp)4(H2O)2](ClO4)4(3),[Zn(Cbp)2Br2](4),[Co(Cbp)2(H2O)4]·2Cl·4H2O(5),[Co(Cbp)2(H2O)4]3·4Cl·2OH·6H2O(6),[Co(Cbp)2(H2O)4]·2Br4H2O(7),[Co(Cbp)2(CH3COO)2(H2O)2]·4H2O(8),[Co3(Cbp)8(μ-OH)2(H2O)2](ClO4)4(9),[Ni(Cbp)2(H2O)4]·2Br·2H2O(10)和[Mn(Cbp)2Cl2](11)。化合物1-11通过红外光谱和X-射线单晶衍射表征了结构。单晶结果显示，配合物1，4-8，10和11均为单核结构，配合物2和3为双核结构，配合物9为三核结构。在单核结构中，中心金属离子与两个配体Cbp的两个羧基进行单齿配位的同时，还与两个水分子(1)，或两个卤素离子(4，11)或四个水分子(5，6，7，10)，或两个单齿乙酸分子和两个水分子进行配位(8)，形成平面四方形(1)，略微畸变的四面体(4和11)或八面体配位构型(5，6，7，8和10)。在双核配合物2和3中，其阳离子含有一个中心对称的由4个Cbp羧基分别桥联两个Cu2+的双核结构，在配合物2中，两个Cu2+还分别与一个溴原子进行配位，配合物3中分别与一分子水进行配位。在三核金属配合物9中，每两个Co(Ⅱ)除了通过来自两个配体羧基上的氧进行桥联，还通过一个羟基的氧进行桥联。两个端基Co(Ⅱ)进一步与来自两个Cbp配体的羧基单齿配位，同时还与一个水分子进行配位。EB竞争实验表明配合物1-3具有较好的DNA亲和性，凝胶电泳实验表明配合物2和3具较好有DNA切割活性，能将超螺旋pBR322 DNA切割为缺刻型DNA。我们对配合物3切割DNA进行了详细的动力学研究，其结果表明配合物3的最大催化反应速率(kmax)为(1.52±0.47)h-1，米氏常数为(KM)为(5.25±2.20)mM。这些研究结果表明，双核铜金属配合物具有较好的DNA切割活性。
　　 二、在第二章的工作基础上，为了提高此类配合物的生物活性，我们通过增大配体的稠环，合成了新的异喹啉类季铵盐羧酸配体HCbiqBr(Cbiq=N-(4-carboxybenzyl)isoquinolinium)，及其7个金属配合物[Cu2(Cbiq)4(H2O)2]·X，X=4Cl(12),2Cl·2Br·4H2O(13),4Br·2H2O(14),(ClO4)4·4H2O(15),[Zn(Cbiq)2(H2O)2]Cbiq2Br·H2O(16),[M3(Cbiq)8(μ-OH)2(H2O)2](ClO4)4·7H2O(M=Co(17)，Mn(18))。化合物12-18通过红外光谱和X-射线单晶衍射表征了结构。配合物12-15的阳离子部分都含有一个中心对称的由4个Cbiq的羧基分别桥联两个Cu2+的双核结构，两个Cu2+同时还分别与一分子水进行配位，形成了水轮型配位结构。配合物16中，中心Zn2+与两个源于Cbiq的羧基氧原子分别发生单齿配位，同时还与两个水分子的氧原子进行配位，形成畸变的四面体配位构型。配合物17和18结构相似，均为三核结构，每两个M(Ⅱ)除了通过来自两个Cbiq配体羧基上的氧进行桥联，还通过一个羟基的氧进行桥联。此外，两个端基M(Ⅱ)分别与来自两个Cbiq配体的羧基单齿配位，同时还与一个水分子进行配位。三个M(Ⅱ)均为六配位的八面体配位构型。EB竞争实验表明配合物12-15具有较好的DNA亲和性，凝胶电泳实验表明配合物12-15具有较好DNA切割活性。我们对配合物15的DNA切割活性进行了较详细的动力学研究，其结果表明配合物15的催化最大反应速率(kmax)为(2.80±0.97)h-1，米氏常数为(KM)为(3.22±0.76) mM，其反应机理可能涉及超氧离子和单线态氧途径氧化断裂DNA。这些研究结果也表明，双核铜的金属配合物具有较好的DNA切割活性。与第二章中配合物3相比，增大了稠环面积的配合物15，无论是DNA的切割活性还是与DNA的亲和力方面都有增强。
　　 三、我们合成了季铵盐型1，10-菲啰啉配体CempBr(Cemp=N-carbethoxymethyl-1，10-phenanthrolinium)及其金属配合物[Cemp]2[MCl4](M=CuⅡ(19)，ZnⅡ(20)，CoⅡ(21)，NiⅡ(22) and MnⅡ(23))，并通过氢谱、紫外光谱、红外光谱、元素分析和X-射线单晶衍射表征了它们的结构。配合物19-23有着相似的结构，包含[Cemp]+阳离子部分和[MCl4]2-阴离子部分，并且这两部分没有明显的相互作用。凝胶电泳实验表明:配合物19可能是通过氧化途径来有效的进行DNA切割，动力学研究结果表明配合物19的催化最大反应速率(kmax)为(0.55±0.03)h-1，米氏常数为(KM)为(47.6±6.6)μM。其催化速率比DNA自发裂解反应的速率提高了108倍。该实验结果提示我们，除了单核、双核和多核的金属配合物以外，像配合物19那样的离子化合物也能够有效地催化DNA断裂。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 羧酸类金属配合物的生物活性研究现状

1．1．1 抗肿瘤活性的研究

1．1．2 抗菌活性的研究

1．1．3 抗惊厥活性的研究

1．2 本文主要工作与创新点

参考文献

第二章 吡啶类季铵盐羧酸配体金属配合物的合成、结构表征与生物活性

2．1 实验部分

2．1．1 实验试剂与实验仪器

2．1．2 实验方法

2．1．3 配体HCbpBr及其配合物1-11的合成与结构表征

2．1．4 配合物1-11的X-射线单晶衍射

2．2 结果与讨论

2．2．1 配合物1-11的晶体结构

2．2．2 金属配合物的生物活性测试

2．3 本章小结

参考文献

第三章 异喹啉类季铵盐羧酸配体金属配合物的合成、结构表征与生物活性

3．1 实验部分

3．1．1 实验试剂与实验仪器

3．1．2 实验方法

3．1．3 配体HCbiqBr及配合物12-18的合成与结构表征

3．1．4 配合物12-18的X-射线单晶衍射

3．2 结果与讨论

3．2．1 配合物12-18的晶体结构

3．2．2 金属配合物的生物活性测试

3．3 本章小结

参考文献

第四章 1，10-菲啰啉季铵盐羧酸酯配体金属配合物的合成、结构表征与生物活性

4．1 实验部分

4．1．1 实验试剂与实验仪器

4．1．2 实验方法

4．1．3 配体CempBr及配合物19-23的合成

4．1．4 配体CempBr及配合物19-23的X-射线单晶衍射

4．2 结果与讨论

4．2．1 配体CempBr与配合物19-23的合成与表征

4．2．2 金属配合物的生物活性测试

4．3 本章小结

参考文献

全文总结

攻读学位期间发表的论文

附录

致谢

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