mRECIST标准在评估原发性肝癌治疗疗效肿瘤活性的临床价值

摘要

研究背景： 原发性肝癌(HCC)是我国常见的恶性肿瘤，多年来发病率、死亡率居高不下，严重地威胁着人民的健康。全世界1990年的肝癌死亡数为42.7万人，而我国占其中的53％。其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。在我国，约80％的HCC患者为HBV感染，其他一些致病因素包括黄曲霉素、饮用水污染以及过量饮酒等。近二十年来，由于影像医学的发展，HCC的诊断已经日臻完善，绝大多数患者皆能获得准确的临床诊断。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像（MRI）是目前肝脏病变影像诊断最主要的无创性检查技术，正电子发射计算机断层显像(PET)的应用，为肝癌的诊断提供了一种全新的技术。不过由于肝内存在能分解脱氧葡萄糖的酶系，18F-FDG显像诊断HCC的阳性率不及其它肿瘤。根据不同分期，HCC的治疗方法有很多，从根治性手术切除，到多种多样的肝内肿瘤局部治疗，肝癌切除术是目前认为唯一可能根治肝癌的治疗方法。在HCC的非手术治疗方法中，肝动脉栓塞化疗(TACE)是主要的治疗方法。随着近年来分子靶向治疗手段在临床不断取得的进展，小分子靶向药物在肝癌领域也有所斩获。其中，索拉非尼治疗HCC已经获得批准上市，成为一个新的治疗HCC的手段。无论采用何种治疗方法，治疗前首先有明确的判定治疗疗效的标准是必须的。临床上判断肿瘤治疗有效的最终依据是患者的总体生存是否得到改善。但是基于肿瘤变化情况的近期疗效由于可以迅速判断治疗是否有效，易于得出结论，因此也是重要的观察内容。在临床应用中，人们普遍期望认为理想的近期疗效判断标准不仅能准确地判断肿瘤治疗疗效，并且这样一个近期疗效同时可以体现在生存时间上。肿瘤治疗后疗效评价有多个标准可作参考，最初有WHO标准，之后的RECIST指南应用更为广泛。WHO标准与1981年提出，其测量方法是基于测量肿瘤长短两条边之和。过去相当长的一段时间里，WHO标准是世界公认的恶性肿瘤疗效评价的标准方法。然而，人们在应用这一标准过程中发现许多不足之处。1994年，一个大型的国际组织重新评估了这一评价标准，于2000年提出新的RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)标准。它以单径测量法取代双径测量法，取消单个病灶增大作为疾病进展的判定标准，并与WHO标准有着不同的对疾病进展和治疗有效的界定范围。然而，RECIST标准也有其不足。研究者的人为误差仍然是RECIST标准未能解决的问题。当病灶边缘不规则或推测得到时，测量差异最大。所以在2009年，在原来RECIST标准的基础上，RECIST标准又进行过一次更新，推出了RECIST1.1版本用以解决旧版本在应用中发现的问题。RECIST1.1标准的主要变化在于评估病变的数量，该评估标准还将肿瘤侵犯淋巴结包括在内，除此之外，修订的标准还提及那些不可测量的、非目标病灶的不一致的进展情况。最后，对于那些新的影像学检查，比如18FDG-PET也可以作为检测病灶评价疗效的依据。无论是WHO和RECIST标准，它们有一个共同特点，那就是忽略了治疗后肿瘤内部存在坏死的情况，测量没有体现出肿瘤的活性区域，仅仅根据肿瘤体积大小衡量。在HCC治疗的临床应用中，当采用分子靶向药物治疗，或者是动脉介入栓塞治疗(TACE)的手段时，如果仍然套用这些仅仅根据肿瘤尺寸改变的判定标准可能会被误导。为了纠正RECIST标准引起的偏差，EASL标准最早被推荐入临床评估肿瘤疗效。该标准利用增强对比的放射学影像估计有活力的肿瘤区域作为评估肿瘤疗效的最佳方法，而将存在的肿瘤坏死部分排除在外。有活力的肿瘤被定义为在增强CT或者MRI检查中动脉期造影剂的摄取。后来，EASL小组的定义的有活力的肿瘤概念后来被美国肝脏疾病联合会(AASLD)采纳。2010年AASLD-JNCI RECIST指南修订第一次包括基于RECIST标准修改的疗效评估方法，目的在于将之前研究中有活力肿瘤的概念补充到最新的框架中。这些补充被定义为HCC修正的RECIST评估方案（mRECIST）。新的mRECIST标准制定之后，人们研究普遍发现，mRECIST标准评价动脉栓塞化疗治疗HCC、索拉非尼靶向药物治疗治疗HCC方面更加准确，更加科学，从远期疗效的观察上也看出，mRECIST标准与生存期相关，能很好地预测预后。但是与此同时，新标准要求的增强CT或者MRI的条件对于检查的要求更加严格，这样一个标准能否替代RECIST标准从而广泛适用于HCC疗效评价并没有得到明确的回答。除此之外，回到人们提出mRECIST标准的出发点，我们不难发现，这个基于肿瘤活性区域而推出的新标准，尚未回答一个最基本的问题，那就是增强影像学上的改变是否能够代表肿瘤活性。本研究首先回顾性分析了我院2011-2012年进行肝动脉栓塞化疗的HCC患者，采用mRECIST标准进行疗效评估，以分析其在临床应用的价值，然后通过对比增强CT、MRI与PET-CT在诊断HCC肿瘤病灶的不同影像学改变，评估动脉增强CT、MRI在判断肿瘤活力中的价值。 第一部分对比RECIST标准与mRECIST标准评价TACE治疗HCC疗效的不同 本部分的研究目的是探讨对于TACE初治的HCC，mRECIST标准是否覆盖RECIST标准能够测量的原有人群，并且通过对比两种标准的不同，判断mRECIST标准能否将更好地区分出患者的不同疗效，并且能够真实地反映到生存时间上来。 1.材料和方法： 1.1临床资料 回顾性分析南方医院肝病肿瘤中心2010-2012年143例HCC患者，所有患者均为初始治疗，采用的治疗为肝动脉栓塞化疗。入组标准有:所有患者都是通过组织病理学或者非侵入性标准证实的HCC;在我单位初始治疗并且定期随访的患者;初始治疗前的检查包括:肝功能、AFP、增强CT扫描，至少每月一次。如果达到CR，患者每2到3月进行一次CT和AFP检测，直到肿瘤复发。入组的患者没有影响到生存期的严重肝病，以及其他危及到生命的恶性肿瘤疾患。 1.2 TACE治疗方法 患者取平卧位穿刺右股动脉，置导管超选择性进入肝右动脉末梢分支，肝动脉造影后明确肿瘤主要供血动脉，根据造影结果对肿瘤病灶大小、数目、边界、有无动静脉瘘及癌栓等进行动脉化疗栓塞。肿瘤区灌注碘油与奥沙利铂、吡柔比星等化疗药物混成的乳剂，化疗灌注完毕后，可根据情况进行栓塞治疗，通常先用末梢类栓塞剂（如碘油乳剂、PVA等）缓慢经微导管灌注栓塞，再用明胶海绵增强栓塞作用。最后见肿瘤供血动脉血管铸型，造影剂停滞，肝肿瘤各末梢供血动脉及肿瘤染色区均未再显影，术毕拔管退鞘，右腹股沟区压迫止血，加压包扎24小时，术后保持股动脉穿刺的下肢制动。肝癌的化疗栓塞通常需要3-4次，每次间隔时间为2-3月。根据每个患者的全身状况和肿瘤内碘油的廓清，来安排其治疗间隔，原则上既要让正常组织得到最大程度恢复，又能保持治疗效果。对于已作有效栓塞，肿瘤内碘油沉积良好的患者，其治疗间隔可延长。 1.3疗效评估 采用集中的影像学回顾，既往影像学报告单作为参考，3名有丰富临床经验的影像学医师独立阅片分析，测量治疗前后肿瘤病灶直径的测量以及肿瘤增强部分测量。根据他们提交的结果输入计算机进行计算，最后按照RECIST和 mRECIST标准判断得出疗效。整体疗效评估包括目标病灶的改变，非目标病灶反应和新近出现的病灶。肿瘤疗效由TACE治疗以后每一次影像学检查时间点来决定。若患者连续进行多次TACE治疗，根据每次TACE治疗后CT或MRI复查的结果，选择与治疗前相比较肿瘤治疗疗效最好的一次作为评价依据。 根据RECIST标准，肿瘤完全缓解(CR)定义为肿瘤消失，部分缓解(PR)和进展(PD)定义为肿瘤长径之和至少分别缩小30％和增加20％，既不符合PR和PD要求属于稳定(SD)。mRECIST标准要求测量增强区域为准，CR动脉增强期所有病灶无增强;PR和PD分别为动脉期对比增强病灶直径之和至少缩小30％或增加20％，既不符合PR也不符合PD属于SD。 1.4统计学分析 采用SPSS20统计软件分析，RECIST和mRECIST一致性研究采用配对资料的卡方检验及Kappa检验。Kaplan-Meier生存曲线分析不同组别间生存时间的差别。在对比两种不同检查方法测量肿瘤结节大小的定量分析上采用计量资料秩和检验。生存分析采用寿命表法，单因素分析采用log-rank检验，多因素Cox风险回归分析，P＜0.05为有显著性差异。 2.结果： 2.1患者一般特征 确定适用于mRECIST标准评价的患者有128名，其中男性占115名，女性占13名，中位年龄55.68±12.75岁（25-83岁），所有患者ECOG评分(EasternCooperative Oncology Group)小于或等于2分，肝功能按Child-Pugh分级属于A级。 2.2 mRECIST适用范围的研究 在治疗的143例患者中，均可以采用RECIST标准评价，但是有15例无法适用于mRECIST标准，适用范围占89.51％(128/143)。分析不适用原因中，肿瘤边界不清、增强碘油分布不均导致的无法测量为最主要原因。其他原因还有肿瘤破裂干扰以及转移瘤无增强。 2.3一致性研究 在符合评价的128名患者中，根据RECIST标准，CR18人，PR64人，SD24人，PD22人，整体有效率(CR+PR)为64.06％(82/128)。根据mREICST标准，CR48人，PR52人，SD6人，PD22人，整体有效率(CR+PR)为78.13％(100/128)。mRECIST标准有效率较RECIST标准高，两者有统计学差异(p＜0.001)。然后再对每一组不同疗效患者内部进行分析，结果显示，在根据RECIST标准符合PR的64名患者中，根据mRECIST标准有CR和PR两种不同疗效，其中28名患者(43.75％)符合CR，36人(56.25％)归为PR。同样，根据RECIST标准属于SD的24名患者中，根据mRECIST标准，分别有2人(8.33％)属于CR，16人(66.67％)归为PR，6人(25％)属于SD。总体上，两种评价方法显示疗效出现不同的患者共有46人，占到总人数的35.94％。经统计学分析Kappa=0.491(x2=189.2 P＜0.001)小于0.75但是大于0.4，说明两个诊断标准一致性尚未达到满意程度，有统计学差异。 2.3生存期观察 在RECIST标准和mRECIST标准中分别进行生存时间的比较，有效的患者(CR+PR)与无效患者(SD+PD)都显示出了优势(P值均＜0.001)。采用RECIST标准时达到CR，PR，SD和PD的中位生存时间分别为25.47月(95％ CI20.50-30.43),17.42月(95％CI15.75-19.10),11.18月(95％ CI9.01-13.35)和5.39月(95％ CI4.14-6.64)。采用mRECIST标准时达到CR，PR，SD和PD的中位生存期分别为21.95月(95％ CI19.69-24.22)，14.04月(95％ CI12.31-15.79)，9.4月(95％ CI7.03-11.77)和5.39月(95％ CI4.13-6.64)。无论是采用RECIST标准还是mRECIST标准，临床疗效达到缓解(CR+PR)患者的生存时间都较那些没有明显效果的患者(SD+PD)延长，两者有统计学差异(P＜0.001)。 接下来我们继续针对不同标准每一组不同疗效患者内部进行分析，结果显示，在根据RECIST标准疗效符合PR的64名患者中，根据mRECIST标准有28人疗效符合CR和36人疗效符合PR，中位生存时间分别为20.27月(95％ CI17.88-22.67)和15.47月

目录

摘要

研究背景

第一部分 对比RECIST标准与mRECIST标准评价TACE治疗HCC疗效的不同

1．材料和方法

2．结果

3．结论

第二部分 动脉增强CT、MRI判断肿瘤活力中的作用和对mRECIST标准的影响

1．材料和方法

2 结果

3．结论

3．讨论

参考文献

缩略语中英文对照表

成果

致谢

统计学证明

声明