右美托咪定抑制瑞芬太尼致患者术后痛觉过敏ED50和ED95的临床研究

摘要

阿片类药物是一种能减轻或消除疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物，作为手术中常用的麻醉性镇痛药，用于对抗外科手术疼痛和伤害性刺激。随着临床应用及实验室研究的深入，人们发现阿片类药物在镇痛的同时，还可引起术后痛觉敏感性增加的矛盾现象，不仅降低了镇痛效果，甚至促进痛觉感知，产生异常疼痛。阿片类药物激活体内的促伤害机制，导致机体对伤害性刺激敏感性增高和反应阈值降低，称为阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)。 研究发现，所有的阿片类药物都能产生OIH现象，临床研究和动物实验证实的有瑞芬太尼、芬太尼、吗啡、杜冷丁、美沙酮等。给药途径和方式不影响OIH的产生，局部给药、鞘内注射、静脉给药以及单次注射、反复多次、持续慢性给药都有引起OIH的报道。瑞芬太尼是超短效的μ型阿片受体激动剂，镇痛强度和芬太尼相似，现已广泛应用于全麻诱导和术中维持。瑞芬太尼的镇痛效果好，起效快、消除半衰期短、可控性强，通过血浆和组织中的非特异性酯酶代谢，不受肝肾功能的影响，即使大剂量、长时间输注也无蓄积，其药理学特性决定了瑞芬太尼是一种比较理想的静脉持续输注麻醉性镇痛药。由于OIH与阿片类药物的长时间、大剂量使用以及快速改变血药浓度相关，与阿片类药物的药代动力学特点关系密切，瑞芬太尼起效快、消除半衰期短的特性，在带来优势的同时，快速清除会使病人苏醒时镇痛不够，引起的痛觉过敏也强于其他同类药物。 腹腔镜胆囊切除术以其创口小、恢复快等技术优势而为外科医师及患者所接受。研究表明对于腹腔镜胆囊切除术，与复合芬太尼相比，丙泊酚复合瑞芬太尼行靶控输注麻醉诱导、气管插管时及手术中心血管反应小，意识恢复快、拔管时间早。与静吸复合麻醉相比，丙泊酚和瑞芬太尼持续泵注的镇静镇痛效果确切、起效快、作用时间短、无明显不良反应，在手术量大、工作节奏快的腹腔镜胆囊切除术中，二者持续微量泵注是一项安全、行之有效的方法。值得注意的是，瑞芬太尼和丙泊酚全凭静脉麻醉相较于其他麻醉方式，在拔管后一段时间的伤口疼痛评分明显增高。该结果除与瑞芬太尼代谢迅速有关外，还与痛觉过敏作用有关。 目前，阿片类药物诱导痛觉过敏的发生机制尚未完全阐明。许多研究指出，中枢谷氨酰胺能系统，特别是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的激活，在OIH的发生中起重要作用，即NMDA受体依赖性的中枢敏化作用。术后早期阶段，OIH会加重患者的疼痛感受，使循环、呼吸、内分泌等系统发生改变，甚至造成精神创伤，产生焦虑、恐惧、失眠等，给患者预后带来消极影响。如果术后患者感到疼痛时给予镇痛效果欠佳，就应在疼痛出现前早期预防性用药。 右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇痛作用和剂量依赖性镇静作用，目前已用于术前用药、全身麻醉辅助用药、术后镇痛等多个领域。右美托咪定作用于脑干蓝斑的α2受体，引发并维持自然非快动眼睡眠，产生镇静、催眠、抗焦虑作用并且不伴有呼吸抑制。右美托咪定具有轻、中度的镇痛作用，可减轻疼痛引起的不愉快情感体验，与阿片类药物有协同作用，减少围术期阿片类药物的使用。还可以抑制交感神经活动，降低交感神经张力，显著抑制手术应激引起的儿茶酚胺浓度升高，有利于麻醉期间血流动力学稳定，麻醉结束时拔管平稳，降低不良反应。 近年来，右美托咪定逐渐被用于术后镇痛及防治痛觉过敏。新近研究结果发现，右美托咪定可以有效缓解瑞芬太尼所致的术后痛觉过敏。目前关于OIH缺乏系统的预防和治疗方案，如何获得满意镇痛的同时又尽快恢复患者术后各脏器的正常生理功能，为我们临床镇痛提出了新挑战。本研究拟通过序贯法探讨右美托咪定抑制瑞芬太尼致患者术后痛觉过敏的量效关系，为临床用药提供参考，并探讨这一过程中的可能机制。 研究方法： 1、第一部分 1.1一般资料 经南方医科大学附属南方医院伦理委员会批准后，随机选取我院2013年05月至2013年12月期间择期行腹腔镜胆囊切除术患者100例，性别不限，年龄30～65岁，体重50～80kg，ASAⅠ～Ⅱ级，心、肺、肝、肾和凝血功能未见异常。术前一周无激素应用史;无酒精和药物滥用史，无含阿片类物质的镇静镇痛药使用史;术前心功能Ⅰ-Ⅱ级，EF＞55％;无风湿活动（术前ESR、ASO正常）;无急性感染征象，无糖尿病，无免疫系统、神经系统及精神疾病史，无结核、肝炎、梅毒等传染性疾病;无全身麻醉禁忌症。研究对象均为汉族，无亲缘关系，所有患者均获知情同意。 1.2麻醉方法及监测 麻醉前30min肌注安定10mg和阿托品0.5mg。患者进入手术室后开放上肢静脉，并常规监测心电图、心率、血压、体温、脉搏血氧饱和度(SpO2)、呼气末CO2分压（PETCO2）等。采用脑电双频谱指数监护仪持续监测脑电双频谱指数(BIS)。麻醉诱导采用静注咪唑安定0.05mg/kg、丙泊酚2mg/kg、芬太尼4μg/kg、顺阿曲库铵0.2mg/kg，给药3min后行气管插管，接麻醉机行间歇正压通气，适当调整通气量使PETCO2维持于35～45mmHg。术中麻醉维持微量静脉泵注瑞芬太尼(0.25μg/kg/min)和丙泊酚(4～12mg/kg/h)进行全凭静脉麻醉，调节丙泊酚剂量使手术期间BIS值维持于40～50。间断静脉注射顺阿曲库铵0.05mg/kg维持肌松。手术结束前45min停用顺阿曲库铵。手术者撤销气腹压力时停用丙泊酚及瑞芬太尼。当患者清醒、恢复自主呼吸状态并维持PETCO2在正常范围内、SPO2＞95％、咽喉反射恢复时拔除气管导管。气管拔管后30min内采用视觉模拟评分法（VAS法）评估患者疼痛程度，每个患者进行3次评分，每次评分至少间隔5min，取其均数作为最终的VAS评分值。 1.3右美托眯定的应用 手术结束前40min静脉泵注右美托咪定20min。右美托咪定使用剂量按序贯法确定:初始剂量为0.45μg/kg/h，梯度为0.05μg/kg/h。若前1例患者右美托咪定抑制瑞芬太尼术后痛觉过敏有效（患者清醒，气管拔管后30min内3次VAS评分均值＜4分），则下1例患者右美托咪定剂量降低1个梯度;若痛觉过敏无效（患者清醒，气管拔管后30min内3次VAS评分均值≥4分），则下1例患者右美托咪定剂量升高1个梯度。 1.4观察指标 1.4.1瑞芬太尼术后痛觉过敏VAS评分:用一条长约10cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，0分表示无痛，10分代表难以忍受的最剧烈的疼痛。让患者在直尺上标出能代表自己疼痛程度的相应位置，即为其评出分数。 1.4.2不良反应:若研究对象出现心律失常、低血压、高血压、恶心、呕吐、发热、缺氧、头晕、出汗、寒战、呼吸抑制等不良反应，详细描述其症状及体征，记录出现时间，分析其原因并进行对症处理。 1.5统计学处理 采用SPSS20.0软件对数据进行分析处理。计量资料用均数±标准差（(x)±s）表示，计数资料采用x2检验。采用概率单位回归法计算右美托咪定抑制瑞芬太尼术后痛觉过敏的半数有效剂量(ED50)、95％有效剂量(ED95)及其95％可信区间。P＜0.05被视为差异有统计学意义。 2、第二部分： 2.1一般资料 随机选取我院2013年12月至2014年3月期间择期行腹腔镜胆囊切除术的患者60例，性别不限，年龄30～65岁，体重50～80kg，ASAⅠ～Ⅱ级。排除标准同第一部分。 2.2麻醉方法及监测 手术前一日，教会患者如何使用VAS评分法和病人自控镇痛(PCA)泵，指示患者按压自控按钮即可得到一次有效的药物注射。按随机数字表法将患者分为对照组和右美组，每组30例。基本麻醉方法同第一部分。右美组以ED500.394μg/kg/h的剂量在手术结束前40min静脉泵注右美托咪定20min，对照组替代以生理盐水。在手术结束缝完最后一针时连接静脉PCA泵。PCA泵所用药物为舒芬太尼100μg和托烷司琼12mg，加生理盐水至总量100ml，维持量2ml/h，单次负荷剂量0.5ml/次，锁定时间15min，于手术结束前配制。达到拔管指征时拔除气管导管，后送至PACU观察。 2.3观察指标 记录瑞芬太尼使用量、术中液体入量、平均手术时间和术后拔管时间。术后疼痛强度采用VAS法测量，游动标尺的刻度可以精确到mm，方法同第一部分。在PACU期间，如果病人VAS评分≥40，则首次静注喷他佐辛10mg，后按患者镇痛诉求再给予适当剂量。主要的观察终点指标是首次术后镇痛需求的时间、术后第1h/6h/12h/24h疼痛强度VAS评分、术后24h的PCA泵所用药物总量。记录与研究药物相关的副作用，包括低血压、心动过缓、节律障碍、寒战和术后恶心呕吐(PONV)。 2.4统计学处理 采用SPSS20.0软件对数据进行分析处理。结果用均数±标准差（(x)±s）或患者的数目（百分比）表示，年龄、体重、平均手术时间、首次术后镇痛需求时间、疼痛强度和术后24小时PCA药物总用量的比较采用单因素方差(one-wayANOVA)分析或独立样本t检验。计数资料采用x2检验，如低血压、心动过缓、节律障碍、寒战、PONV。P＜0.05被视为差异有统计学意义。 结果： 1、第一部分 100例患者中男性52例、女性48例，平均年龄（44.6±7.8）岁，体重（64.0±8.3）kg，瑞芬太尼用量（887.1±115.2）μg，手术时间为（46.8±8.5）min。右美托咪定抑制瑞芬太尼致患者术后痛觉过敏的ED50为0.394(95％CI=0.268～0.433)μg/kg/h，ED95为0.604(95％CI=0.543～0.848)μg/kg/h。剂量0.60μg/kg/h的3例患者中有1例在应用右美托咪定后出现窦性心动过缓，剂量0.55μg/kg/h的14例患者中有1例在应用右美托咪定后出现低血压，2例出现窦性心动过缓。其他患者均未出现心律失常、低血压、高血压、恶心、呕吐、发热、缺氧、头晕、出汗、寒战、呼吸抑制等不良反应。 2、第二部分： 两组患者年龄、体重、瑞芬太尼用量、平均手术时间、液体入量差异均无统计学意义，但是右美组的术后拔管时间明显长于对照组（P＜0.05）。右美组的术后第一次应用喷他佐辛时间明显长于对照组(P＜0.05)，PACU留观期喷他佐辛用量、PCA药物总用量明显低于对照组（P＜0.05），术后1小时、6小时、12小时、24小时VAS评分明显低于对照组(P＜0.05)。两组患者发生低血压、心动过缓、节律障碍、寒战、PONV不良反应无显著性差异。 结论： 1、右美托咪定抑制瑞芬太尼致患者术后痛觉过敏的ED50为0.394(95％CI=0.268～0.433)μg/kg/h, ED95为0.604(95％CI=0.543～0.848)μg/kg/h。 2、使用0.394μg/kg/h剂量的右美托咪定，与对照组相比，术后疼痛评估指标显著改善，同时未增加不良反应的发生率，可给临床用药提供参考。

目录

摘要

第一章 前言

第二章 材料和方法

1 第一部分

2 第二部分

第三章 结果

1 第一部分

2 第二部分

第四章 讨论

第五章 结论

参考文献

缩略词表

成果

致谢

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