可溶性ST2在射血分数保留的心力衰竭患者中表达及其预后价值

摘要

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致的心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组临床综合征，是大多数心血管疾病的终末阶段，5年生存率仅为50％。临床主要表现为呼吸困难和无力而致体力活动受限以及水肿。近年来随着人口老龄化程度加重，高血压、糖尿病、肥胖发病率逐年上升及各种心血管危险因素的增加，心衰发病率日益上升。依据左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），心衰可分为射血分数下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFREF)和射血分数保留（或正常）的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)。射血分数保留的心衰是指一组具有心衰的症状和（或）体征，左室射血分数正常或接近正常。多见于老年女性，同时合并高血压、糖尿病、肥胖及房颤。流行病学调查显示HFPEF约占心力衰竭总发病率的50％，其死亡率及再入院率与射血分数下降的心衰相似。目前针对HFPEF的治疗包括缓解心衰症状，积极治疗伴随疾病和控制危险因素等，一些对射血分数下降的心衰治疗有效并且改善预后的药物尚未证明对射血分数保留的心衰有效。因此快速判断心衰患者预后，早期采取积极的管理方法具有重要意义。
　　ST2属于白细胞介素-1受体家族，是心肌细胞受到机械牵拉释放的标志物，主要存在跨膜型ST2(ST2L)和可溶性ST2(soluble ST2，sST2)两种异构体。心脏在机械性应力作用下，白介素-33（interleukin，IL-33）作为其功能配体，通过IL-33/ST2信号通路抑制心肌肥厚和间质纤维化。而sST2可以通过“诱饵受体”的形式与ST2L竞争IL-33的结合位点，抑制IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用，从而导致心肌肥厚、间质纤维化。体内sST2水平在多种全身炎症、免疫性疾病及心血管疾病中均有升高。多项临床试验证明血浆sST2水平对多种心血管疾病（包括急性心肌梗死及心衰）存在预后价值，可用于社区低危人群的筛查。sST2与心衰严重程度和不良预后显著相关。sST2作为反映炎症、纤维化和心脏负荷的标志物对于急、慢性心衰患者的危险分层有一定的补充作用。目前临床用于心力衰竭诊断和预后的金指标为脑钠肽包括B型脑钠肽(BNP)和氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)。当心脏压力或容量超负荷引起脑钠肽分泌增多，其水平与心脏结构和功能损伤严重程度相关。临床上广泛用于心衰的早期诊断和预后的评估。与脑钠肽不同，sST2可能与年龄、体重指数、既往心衰发作情况、肾功能及房颤无相关性。国内关于sST2在射血分数下降和射血分数保留的心衰的对比研究少见报道。本研究通过观察上述两种类型心衰患者sST2及NT-proBNP水平的早期变化，并比较这种变化对患者入院后6月心血管事件的预测价值。
　　目的:
　　1.比较HFPEF和HFREF患者治疗过程中sST2及NT-proBNP水平的早期变化。
　　2.观察患者入院时sST2水平与NT-proBNP、hsCRP及心脏彩超相关指标的相关性，探讨sST2、NT-proBNP水平及治疗过程中短期变化值对患者心血管事件的预测价值。
　　方法:
　　1、研究对象
　　连续收集2014年12月至2015年6月在广州军区武汉总医院心血管内科住院的心衰患者85例，其中男46例，女39例，年龄45～82岁。以左室射血分数≥50％为射血分数保留的心衰的诊断标准，分为HFPEF组(41例，LVEF≥50％)及HFREF组(44例，LVEF＜50％)。其中冠心病42例，高血压性心脏病16例，扩张型心肌病27例。所有入选患者入院后详细询问病史，记录一般情况、重要症状和体征、基础心脏病、既往史并依据美国纽约心脏病协会(NYHA)进行心功能分级。入院后48小时内完善心脏超声检查（包括左室射血分数、左室收缩末期容积、左室舒张末期容积等）。入院后均给予规范化药物治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂和地高辛等基础的抗心力衰竭药物治疗，没有禁忌情况下均可常规使用。所有患者均于入院时、入院后第7天留取肘静脉血测定sST2及NT-proBNP水平，于-80℃冰箱保存备用，所有血标本避免反复冻融。采用酶联免疫吸附法测定血浆sST2水平。入选患者均签署知情同意书。两组患者除收缩压、左室射血分数外，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。
　　2、研究方法
　　2.1 血清指标的观察
　　用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定两组患者入院时、入院第7天的血浆sST2、NT-proBNP水平，比较HFPEF组患者入院时、入院第7天的血浆sST2、NT-proBNP水平，比较HFREF组患者入院时、入院第7天的血浆sST2、NT-proBNP水平，以及将患者入院时的血浆sST2水平与NT-proBNP、hs-CRP水平及心脏彩超相关指标进行相关性分析。观察心衰患者治疗过程中血浆sST2、NT-proBNP水平的短期变化情况。
　　2.2 临床指标的观察
　　出院后通过电话或门诊方式进行随访并记录所有入选患者入院后6月心血管事件的发生情况，包括全因死亡、心衰加重再住院。分析血浆sST2、NT-proBNP水平及其短期变化值对心血管事件的预测价值。对于随访期间多次住院的患者，本研究只纳入第一次住院情况。
　　3、统计学处理
　　采用SPSS19.0统计软件包进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示，两组比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料采用中位数(M)及百分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用率(％)表示，比较采用x2检验。双变量相关采用Pearson或Spearman相关分析。采用逐步Logsitic回归分析影响心血管事件的因素。利用受试者工作特征曲线(ROC)分析sST2、NT-proBNP水平及其变化值对心血管事件的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。
　　结果:
　　1、两组不同时间点sST2水平的比较
　　经正规治疗后，HFPEF组患者入院时sST2水平高于入院第7天，差异无统计学意义[0.36(0.30～0.54)VS0.34(0.31～0.47)，P＞0.05]。
　　HFREF组患者入院时sST2水平高于入院第7天，差异无统计学意义[0.63(0.44～0.92) VS0.59(0.54～0.65), P＞0.05]。
　　HFPEF组患者入院时sST2水平低于HFREF组[0.36(0.30～0.54) VS0.63(0.44～0.92)]，入院第7天sST2水平亦低于HFREF组[0.34(0.31～0.47)VS0.59(0.54～0.65)]，差异均有统计学意义(P＜0.05)。
　　2、两组不同时间点NT-proBNP水平的比较
　　HFPEF组患者入院时NT-proBNP水平明显高于入院第7天，差异有统计学意义[2740(1612～5860) VS512(236～1112), P＜0.05]。
　　HFREF组患者入院时NT-proBNP水平明显高于入院第7天，差异有统计学意义[5866(4205～9811) VS1112(875～3238), P＜0.05]。
　　HFPEF组患者入院时NT-proBNP水平低于HFREF组[2740(1612～5860) VS5866(4205～9811)]，入院第7天NT-proBNP水平亦低于HFREF组[512(236～1112)VS1112(875～3238)]，差异均有统计学意义(P＜0.05)。
　　3、患者入院时sST2水平与各指标的相关性分析
　　HFPEF组患者入院时血浆sST2水平与NT-proBNP、hs-CRP呈正相关(r值分别为0.365、0.470，P均＜0.05)，与LVEF、肾小球滤过率呈负相关（r值分别为-0.370、-0.275，P＜0.05），而与左室收缩及舒张末期容积均无相关性。
　　结论:
　　1.HFPEF患者入院时、入院第7天血浆sST2、NT-proBNP水平显著低于HFREF患者。两组患者血浆NT-proBNP水平治疗前后均明显下降，而sST2水平治疗过程中无明显变化。
　　2.HFPEF患者血浆sST2水平与NT-proBNP、hs-CRP呈正相关，与LVEF呈负相关，可作为判断射血分数保留心衰患者严重程度的辅助指标。
　　3.心衰患者入院时血浆sST2水平是患者发生心血管事件的独立危险因素，独立于左室射血分数，可用于射血分数保留心衰患者的危险分层。
　　4.心衰患者入院时sST2水平、入院第7天sST2水平、入院第7天NT-proBNP水平及NT-proBNP的短期变化值具有预测心血管事件的价值。而入院时NT-proBNP水平及sST2水平的短期变化值无预测心血管事件的价值。sST2联合NT-proBNP可用于判断心衰治疗效果和评估预后。

目录

摘要

第一章 前言

第二章 研究对象与方法

1 研究对象

1．1 心力衰竭的诊断标准

1．2 NYHA心功能分级

1．3 排除标准

1．4 临床资料收集

2 实验材料

2．1 器材与仪器

2．2 试剂

3 实验方法

3．1 标本采集

3．2 心脏彩超检查

3．3 心血管事件的观察

4 统计学方法

第三章 结果

1．1 一般情况比较

1．2 两组不同时间点sST2、NT-proBNP的水平及比较

1．3 入院时sST2水平与各指标的相关性分析

1．4 Logistic回归分析sST2水平与心血管事件的关系

1．5 比较sST2、NT-proBNP水平及其变化值对心血管事件的预测价值

第四章 讨论

第五章 结论

参考文献

综述 半乳凝集素-3与射血分数保留的心力衰竭的研究进展

中英文缩略词对照表

攻读学位期间发表文章

致谢

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