缓慢进展胸内播散型肺癌的临床、病理和预后相关性研究

摘要

本文主要从以下几个部分展开论述：
　　第一部分：肺癌剖胸R1-R2切除术胸内播散(sM1a)预后优于局部残留
　　目的：随着高分辨螺旋CT和PET/CT的日益广泛应用，肺癌剖胸探查R1-R2切除的比例逐步减少。即使在接受不完全切除的患者中，仍有部分可获取良好的预后。本研究对比局部残留和胸内广泛播散两种不完全切除术后的生存差异，探讨影响肺癌不完全切除术预后的因素。
　　方法：回顾性收集计划行肺癌根治术，但剖胸后仅接受R1/R2不完全切除手术肺癌患者的一般资料、病理亚型、分期、N状态，不完全切除的原因、后续治疗和分子标记物检测结果，随访至进展时间(PFS)和生存期(OS)。通过Kaplan-Meier绘制生存曲线，log-rank检验比较局部残留/胸内播散组间生存差异，Cox回归分析预后因子，了解胸内播散型和局部残留组肺癌的病理类型、EGFR活化突变、血CEA及EGFR、VEGF、ERCC1、β-tubulin表达之间的关系。
　　结果：本研究纳入我们医院计划行肺癌根治术的患者2187例，其中不完全切除(R1+R2)患者共77例（占3.5％），包含局部残留45例，胸内播散32例。与局部残留组相比，胸内播散组具有较多的女性患者(P=0.005)，较多的年轻患者（≤60岁）(P=0.013)和较多的非吸烟患者(P=0.001);较高的腺癌比率(31/32 vs.25/45，P＜0.001);较高的CEA表达量(P=0.020)，较高的R2/R1切除率(P＜0.001)，较高的Ⅳ/ⅢB期比率(P＜0.001)和较低的淋巴结转移率(P=0.002);较高的EGFR突变率(24/32 vs.8/45，P＜0.001)。局部残留组和胸内播散组的中位PFS分别是9.8月和21.2月(95％ CI，8.6-15.0，P=0.012);中位OS分别是12.7月和37.2月(95％ CI，15.4-37.8，P＜0.001)。Cox回归多因素分析发现组别(P=0.047)是独立的预后因素。胸内播散组肺癌和局部残留组对比有以下特征:a.较低的鳞/腺癌比例;b.较高的EGFR活化突变比例;c.较低的N状态分级。
　　结论：术前未发现纵隔淋巴结和远处转移的“胸内播散”型肺癌在接受不完全切除术后，和局部残留组对比有更好的PFS和OS。该亚组大多数表现为含不同比例的贴壁样生长相关腺癌混合亚型，有较高的EGFR活化突变率，纵隔淋巴结和肺外转移相对少见，自然病程发展缓慢，对EGFR-TKI反应率高，可能是一种生物学行为有别的类型。
　　第二部分：Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌术后复发为胸内播散型肺癌(rM1a)的临床、病理和预后特征
　　目的：探讨Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌术后复发为胸内播散型肺癌（rM1a）的临床、分子病理和预后特征。
　　方法：回顾性收集我们医院术后复发的胸内播散型肺癌(rM1a)，收集患者一般资料、病理亚型、分期、N状态、综合治疗情况和分子标记物，随访至进展时间(PFS)和总生存期(OS)。通过Kaplan-Meier绘制生存曲线，log-rank检验比生存差异，探讨术后复发的胸内播散型肺癌的特征和预后。
　　结果：2005.01-2009.12我们医院术后复发的胸内播散型肺癌有59例(2.4％)，首次术后病理分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分别有30/8/21例;平均进展为M1a的时间为25.0月;进展后中位OS为34.6月[从诊断为M1a计算(95％CI26.4-41.6)];总中位OS为71.0月(95％CI58.8-83.2)。进展后中位OS与UICC发布的2009版肺癌预后中ⅡB期的中位OS（31月）接近。NO与N1/2组分别有33和26例，两组的中位进展为M1a的时间分别为23.0 VS27.0月(P=0.205)，两组的进展后中位OS分别为39.0 VS27.7月(P=0.060)，两组的总中位OS分别为76.0VS61.0月(P=0.341)。同样地，我们收集2005.01-2009.12早期肺癌术后胸腔外转移的肺癌有81例(3.3％)，rM1a与rM1b的中位OS分别为34.6 VS14.5月(P＜0.001)。
　　结论：早期肺癌术后复发为胸内播散型肺癌(rM1a)在中晚期肺癌中预后相对较好。A wait and see的策略值得进一步探索。
　　第三部分：临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cM1a)的临床、病理和预后特征
　　目的：探讨临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cM1a)的临床、分子病理和预后特征。
　　方法：回顾性收集我们医院临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cM1a)的患者，收集病例的一般资料、病理亚型、分期、N状态、综合治疗情况和分子标记物，随访至进展时间(PFS)和总生存期(OS)。通过Kaplan-Meier绘制生存曲线，log-rank检验比生存差异，探讨临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌的特征和预后。
　　结果：2007.1-2012.12我们医院所使用TKI的连续性病例232例，使用TKI的中位PFS为9.0个月，易瑞沙组(120)与特罗凯组(112)的中位PFS均为9.0月;其中PFS＞1年的病例有77例，c-M1a占35.1％;77例中M1a组与其他组的中位PFS均为18.0月，中位OS分别为36.0 VS26.0月(P=0.072); PFS＞2年的病例有16例，包括M1a6例(37.5％)。研究发现TKI治疗的三种耐药模型，包括快速进展型（130例）、缓慢进展型(42例)和局部进展型（55例），三组的中位OS分别为17.1 VS39.4 VS23.1月(P＜0.001);三组的M1a比例分别为11/130、13/42和3/55(P＜0.001);缓慢进展组含有最高比例的M1a病例。
　　结论：临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cM1a)在中晚期肺癌中预后相对较好。rM1a、sM1a和cM1a是同一种疾病胸内播散型肺癌的三种不同临床进程。
　　第四部分：缓慢进展型胸内播散肺癌(M1a)的特征和预后
　　目的：探讨缓慢进展型胸内播散肺癌的特征和预后。
　　方法：回顾性收集胸内播散肺癌患者的一般资料、病理亚型、分期、N状态，不完全切除的原因、后续治疗和分子标记物检测结果，随访至进展时间(PFS)和生存期(OS)。了解缓慢进展型胸内播散肺癌的特征和预后。
　　结果：本研究纳入我们医院胸内播散肺癌患者91例，包含术后复发的M1a59例，术中偶然胸内播散32例。临床症状评分根据EORTC QLQ-LC13，主要包括:咳嗽、咯血、胸痛、发热、呼吸困难。首先根据症状分为轻微组（≤1分）和严重组（＞1分），未记载的为未知组，轻微组、未知组和严重组的中位OS分别为39.0、34.9和21.8月(95％CI，29.721-42.279，P=0.001)。接着根据影像学表现分为小病灶组(胸内病灶均≤1cm)和大病灶组(胸内病灶＞1cm)，无影像学记录的为未知组，小病灶组、未知组和大病灶组的中位OS分别为39.0、34.9和18.2月(95％ CI，29.721-42.279，P=0.001)。根据症状轻微和小病灶的标准，两者均符合组，两者符合其一组和两者均不符合组的中位OS分别为41.9、32.6和21.8月(95％ CI，30.601-41.399，P＜0.001)。Cox回归多因素分析发现病灶大小(P=0.047)是独立的预后因素。
　　结论：症状轻微和小病灶的胸内播散肺癌进展相对缓慢，预后相对较好。胸内播散型肺癌的分子特征和生物学行为需进一步探索。

目录

摘要

前言

1．肺癌的流行病学

2．肺癌的危险因素

3．肺癌的诊断、病理类型和预后

4．ASCO抗癌治疗价值擎F分

5．肺癌的驱动基因和治疗靶点

6．肺癌的创新外科

7．肺癌的免疫治疗

8．血清肿瘤标志物在非小细胞肺癌的预后作用

9．惰性肺癌

第一部分 肺癌剖胸R1-R2切除术胸内播散(sM1a)预后优于局部残留

研究目的

研究资料

各种切除情况

统计学方法

结果

讨论

第二部分 Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌术后复发为胸内播散型肺癌(rM1a)的临床、病理和预后特征

研究目的

研究资料

PFS及OS定义

统计学方法

结果

讨论

第三部分 临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cM1a)的临床、病理和预后特征

研究目的

研究资料

PFS及OS定义

统计学方法

结果

讨论

第四部分 缓慢进展型胸内播散肺癌(M1a)的特征和预后

研究目的

研究资料

统计学方法

结果

讨论

研究特色及创新点

研究不足与展望

全文总结

参考文献

攻读硕士学位期间发表论文及大会发言

致谢

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