含低剂量克拉霉素的铋剂四联疗法对幽门螺杆菌根除的疗效评价

摘要

幽门螺杆菌(H.pylori)是一种螺旋形、微需氧的革兰阴性杆菌。全球超过50％的人口感染H.pylori。H.pylori感染与许多上消化道疾病密切相关，包括慢性胃炎、消化性溃疡、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MELT淋巴瘤）和胃癌，根除幽门螺杆菌能有效促进溃疡愈合，降低胃癌发生的风险。根除方案的选择是H.pylori感染治疗中的一个重点和难点，一个理想的方案应该根除率高、不良反应少、费用低廉、患者依从性好。目前，我国用于根除H.pylori的抗生素耐药率逐年升高，国内外共识均推荐在克拉霉素高耐药率的地区，使用铋剂四联疗法作为一线根除治疗方案。克拉霉素在H.pylori根除治疗中应用最为广泛，然而由于治疗费用和抗生素相关不良反应的发生，往往影响到患者的依从性，降低了根除率，进而增加了抗生素耐药的可能性，因而有必要探讨在H.pylori根除治疗中使用低剂量克拉霉素是否能达到满意的疗效，是否能降低不良反应的发生率，为临床中H.pylori根除治疗方案的制定提供参考。
　　细胞色素P450同功酶（主要是CYP2C19和CYP3A4）在人类PPI的代谢中起重要作用。CYP2C19基因的多态性与3种代谢型相关:快代谢型(EM)，中间代谢型(IM)和慢代谢型(PM)。已报道CYP2C19基因多态性影响其在肝脏中的活性，并因此影响PPI的药代动力学。因此，基于PPI的根除H.pylori的方案的临床疗效可能受CYP2C19基因型的影响。
　　目的:
　　(1)评估含标准剂量和低剂量克拉霉素的铋剂四联疗法对根除H.pylori的疗效、不良反应和依从性;(2)评估基于埃索美拉唑的铋剂四联疗法的疗效与细胞色素氧化酶P4502C19(CYP2C19)基因多态性的关系。
　　方法:
　　(1)选取2015年9月至2017年3月就诊南方医科大学南方医院的H.pylori感染的患者202例，随机分为A组和B组，A组治疗方案:埃索美拉唑(20mg，bid)+枸橼酸铋钾(0.6g，bid)+克拉霉素(0.25g，bid)+阿莫西林(1g，bid);B组治疗方案:埃索美拉唑(20mg，bid)+枸橼酸铋钾(0.6g，bid)+克拉霉素(0.5g，bid)+阿莫西林(1g，bid)，疗程均为14天。治疗结束后4-8周行C13呼气检查评估治疗效果。按意向治疗(ITT)分析和按治疗方案(PP)分析分别计算两组根除率。统计所有入组患者的不良反应，比较两组的不良反应发生率.进行成本效果分析时，以PP分析根除率(E)作为衡量指标，以总药物费用作为治疗成本，计算其治疗成本(C)，成本效果比(C/E)及增量成本效果比(△C/△E)。
　　(2)对入组患者抽取2mlEDTA抗凝新鲜全血，进行DNA提取，使用人类CYP2C19基因检测试剂盒对患者细胞色素氧化酶P4502C19(CYP2C19)基因多态性进行检测，对不同基因组的根除率进行比较。
　　结果:
　　共有202例H.pylori感染患者入组，其中低剂量克拉霉素组111例，标准剂量克拉霉素组91例，两组患者的年龄、性别、BMI及吸烟情况均无明显差异。根据ITT分析，A组与B组的H.pylori根除率分别为91.0％(101/111)和89.0％(81/91)，差异无统计学意义(p=0.64)，根据PP分析，A组与B组H.pylori根除率分别为96.2％(101/105)和96.4％(81/84)，差异无统计学意义(p=1.00)。A组的不良反应发生率较B组低（20.0％和33.3％，p=0.04）。A组与B组的依从性分别为100.0％(105/105)和95.3％(84/87)，两组的依从性差异无统计学意义(p=0.09)。计算两组的药物治疗费用，低剂量组的14天总药费为611.97元，成本效果比为6.36元，标准剂量组的治疗总费用为847.73元，成本效果比为8.79元，低剂量组低于标准剂量组，两组之间的增量成本效果比为1178.80元。
　　对其中116例患者进行了CYP2C19基因型检测，剔除1名失访的患者（IM组），各代谢型的根除率分别为:EM组为96.0％(48/50)，IM组为95.8％(46/48)，PM组为88.2％(15/17)，CYP2C19各代谢型间的H.pylori根除率差异无统计学意义(p＞0.05)。
　　结论:
　　1、含低剂量克拉霉素的铋剂四联方案与标准剂量克拉霉素方案相比同样有效，但不良反应发生率较低，治疗成本较低。
　　2、埃索美拉唑为基础的铋剂四联方案的疗效不受CYP2C19基因多态性的影响。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 幽门螺杆菌的微生物学特点和致病机制

1．2 幽门螺杆菌感染的流行病学特点

1．3 幽门螺杆菌感染的诊断

1．4 幽门螺杆菌感染的治疗现状及本文的研究重点

第二章 对象与方法

2．1 研究对象

2．1．1 入组标准

2．1．2 排除标准

2．2 治疗方案及根除效果的判断标准

2．3 CYP2C19基因型检测

2．3．1 检验原理

2．3．2 DNA提取

2．3．3 CYP2C19基因检测

2．3．4 结果的判读

2．4 统计学分析

第三章 结果

3．1 含低剂量克拉霉素及标准剂量克拉霉素的铋剂四联疗法的根除效果比较

3．1．1 A组(低剂量克拉霉素组)与B组(标准剂量克拉霉素组)的H．pylori根除率比较

3．1．2 A组(低剂量克拉霉素组)与B组(标准剂量克拉毒素组)的不良反应比较

3．1．3 A组(低剂量克拉霉素组)与B组(标准剂量克拉霉素组)的成本效益分析

3．2 埃索美拉唑为基础的铋剂四联疗法的疗效与CYP2C19基因多态性的相关性分析

第四章 讨论

4．1 幽门螺杆菌感染治疗的现状

4．1．1 一线根除治疗建议和抗生素耐药性问题

4．1．2 幽门螺杆菌的补救治疗

4．1．3 幽门螺杆菌感染的个体化治疗

4．2．1 联合益生菌制剂根除幽门螺杆菌

4．2．2 钾离子竞争性酸阻滞剂—富马酸沃诺拉赞及

4．2．3 非传统的抗幽门螺杆菌治疗

4．3 埃索美拉唑为基础的含低剂量克拉霉素的铋剂四联疗法在幽门螺杆菌根除治疗中的优势

4．4 幽门螺杆菌感染治疗后的复发

第五章 结论与不足

参考文献

中英文缩略词表

致谢

声明