慢性肝病急性加重患者出血事件的前瞻性观察研究

摘要

目的： 我国慢性肝病患者数量庞大，其中部分患者由于病毒变异，停药后病毒学反弹等多种因素出现肝炎急性加重其中部分患者进展为慢加急性肝衰竭(ACLF)后，短期死亡率高，预后差。评估ACLF发生风险并对高危患者进行早期干预至关重要。因此，有学者提出了“慢性乙型病毒性肝炎急性加重(ACLI)”和“慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)”的概念和诊断标准。 凝血指标异常在ACLF患者中普遍存在，并且为我国除肝衰竭外，最易发生衰竭的器官。凝血功能的实验室检查中，“抗凝”与“促凝”因子达到一种新的平衡，甚至“促凝”因子占主导地位。然而，目前实验室指标并不能反应临床出血及血栓事件发生情况。2012年肝衰竭诊治指南将出血倾向作为ACLF分期诊断标准之一，目前部分临床研究描述了慢性肝病患者的出血事件发生情况，但主要针对消化道出血、颅内出血和侵入性操作引起的出血事件等，缺乏对微小出血如静脉穿刺瘀斑、牙龈出血、鼻出血等发生情况的前瞻性观察研究，并且，临床实践中尚无针对慢性肝病病人出血事件严重程度的评估标准。 因此，本研究拟解决的主要临床问题为寻找适用于临床的针对肝病病人出血事件严重程度评估的评价标准。我们通过严密观察慢性肝病急性加重患者出血事件的发生情况，根据目前成熟应用的出血事件评估标准，了解慢性肝病急性加重、慢加急性肝衰竭前期及ACLF病人出血事件的发生率，同时比较不同(Ⅱ出)血评估标准与肝病病人出血事件特点的契合程度，探索其与疾病严重程度、疾病进展、预后情况的关系。 方法： 连续入组南方医院感染内科肝病中心2017年6月1日至2017年8月31日收治的慢性肝病急性加重病人。入组标准：(1)诊断慢性肝病或肝硬化(2)血清总胆红素＞51μmol/L或谷丙转氨酶＞10×ULN。排除标准为：(1)年龄小于18岁或大于80岁(2)合并其他影响胆红素或凝血功能疾病(3)四周内服用抗凝药物、血浆输注、血浆置换(4)恶性肿瘤(5)既往接受脾脏切除术（包括断流、栓塞）、经颈静脉肝内门体分流术、肝移植的病人(6)妊娠女性(7)合并其他影响患者生存率的慢性疾病，包括肾功能不全、心脏原发病所致心功能不全、呼吸系统原发病所致呼吸功能衰竭、神经系统原发病所致昏迷。 患者按肝脏疾病严重程度分为三组：慢性肝病急性加重组(ACLI组);慢加急性肝衰竭前期组(pre-ACLF组);慢加急性肝衰竭组(ACLF组)。本研究通过南方医科大学南方医院伦理委员会审查，伦理号NEFC-2017-097。同时采用四种出血事件评估方法进行评估出血事件，包括心肌梗死溶栓(TIMI)标准;开通闭塞冠状动脉策略的全球性研究(GUSTO)标准;出血学术研究会(BARC)标准;国际血栓与止血委员会(ISTH)标准出血观察流程包括观察患者在院期间的出血事件，随访患者90天全因死亡情况。出血事件的观察评估由一位研究者进行。主要研究终点为28天病死率，次要终点为在院肝脏疾病进展率和90天病死率。肝脏疾病进展定义为慢性肝病急性加重组、慢加急性肝衰竭前期组进展为慢加急性肝衰竭组。结局通过电话随访或医疗记录确定。 统计学处理： 采用SPSS21.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（(x)±s）或四分位间距(x，IQR)表示，两组间比较采用独立样本t检验或曼—惠特尼检验(Mann-Whitney U test)，多组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)或克鲁斯卡尔—沃利斯试验(Kruskal-Wallis test)，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验或秩和检验。应用Kaplan-Meier生存分析及受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析评估四种出血评分与临床终点关系ROC曲线下面积进行配对Z检验，生存分析采用Log Rank检验，p＜0.05有统计学意义。 结果： 共104位慢性肝病急性加重患者纳入研究，10例病人排除：服用抗凝药物(n=3)，诊断肝恶性肿瘤(n=1)，诊断胆汁淤积性肝病(n=4)，无观察数据(n=1)。最终94位病人纳入本研究，其中1位患者缺失28天结局结果，2位患者缺失90天结局。 三组患者在病因、肝硬化、入院肝性脑病、实验室检查血红蛋白、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶含量等因素上的差别无统计学意义;三组患者在年龄、终末期肝病模型(MELD)评分、慢性肝衰竭器官衰竭评分(CLIF-C OFs)、28天死亡率、90天死亡率、在院进展率、实验室指标白细胞、血清胆红素、凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、D-D二聚体、血小板等因素的差异有统计学意义。根据四种评分标准，共有57.6％的患者在院期间曾发生不同程度出血事件，42.4％患者未观察到出血事件。根据BARC标准Type1，Type2，Type3，Type4，Type5出血事件发生率为分别为52.1％，4.3％，2.1％，0％，1.1％，根据TIMI标准Minimal，Minor，Major出血事件发生率分别为57.4％，1.1％，1.1％，根据GUSTO标准Mild，Moderate，Severer出血事件发生率分别为56.4％，2.1％，1.1％，按ISTH评分标准Minor，NMCR，Major出血事件发生率分别为47.9％，6.4％，5.3％。其中最常见的出血部位依次为穿刺瘀斑(52/94)、自发性皮肤瘀斑(9/94)、鼻衄(8/94)、口腔出血(6/94)、皮肤出血点(4/94)、消化道出血(4/94)、颅内出血(1/94)，其中致死性的出血事件发生率为1/94。发生出血事件患者较未发生出血事件患者具有更高年龄、MELD评分、CLIF-C OFs评分、28天死亡率、90天死亡率、在院进展率、血清胆红素、PT、APTT、INR、D-D二聚体、血小板。 观察患者28天内血红蛋白下降程度与出血事件发生关系，下降大于30g/LⅣ的病人共11人。其中2人未观察到任何出血事件，6人仅观察到皮肤瘀斑/出血点，1人观察到消化道出血，1人观察到颅内出血。出血事件发生率与血红蛋白下降程度相关性差，发生出血事件病人与未发生出血事件病人血红蛋白下降程度无统计学差异(p=0.185)。本研究中共有3人行输注红细胞治疗，其中1人输血原因为贫血，2人为失血。 按不同出血评分标准对患者进行分组，运用Kaplan-Meier生存分析比较各组间生存情况。无出血组的90天生存率为100％，ISTH评分对生存时间具有较好的区分能力，Minor,NMCR,Major患者的中位生存时间分别为83.9天，62.17天，15.2天。GUSTO评分为Mild,Moderate，Severe患者的中位生存时间80.1，12.5天，13天。TIMI评分为Minimal，Minor,Major患者的中位生存时间为79.0天，4.0天，13.0天。BARC评分为Type1，Type2，Type3，Type5患者患者的中位生存时间分别为81.4天，19.0天，12.5天，13天。运用Logrank检验方法，四种评分各级别间的90天生存率均存在差异(p＜0.05）。在各评分标准与短期预后的受试者工作特征曲线分析中，ISTH标准曲线下面积为0.95(95％CI：0.861，1)，大于BARC AUC=0.880(95％CI：0.747,1,p=0.042)TIMI AUC=0.801(95％CI：0.653,0.948,p=0.007)及GUSTO AUC=0.841(95％CI：0.697,0.984,p=0.020)。 定义ISTH评分标准的minor、NMCR为小出血事件，共有55(58.5％)位患者在院期间观察发现小出血事件，在ACLI组、pre-ACLF组、EASL-ACLF组的小出血事件发生率分别为41.1％、76.9％、100％，三组间小出血事件的发生率有统计学意义(p=0.000)。定义ISTH评分标准的major为大出血事件。共有5(5.3％)位患者在院期间观察出现大出血事件，在ACLI组、pre-ACLF组、EASL-ACLF组发生率分别为1.8％、11.5％、8.3％，三组间大出血事件的发生率无统计学意义(p=0.165)。 结论： 本研究纳入患者中，57.6％的患者在院期间曾发生不同程度出血事件。其中最常见的出血部位为穿刺瘀斑，其次为自发性皮肤瘀斑、鼻衄、口腔出血、皮肤出血点、消化道出血、颅内出血，其中致死性的出血事件发生率为1/94。根据不同定义，严重出血事件的发生率不同：BARC标准＞2级发生率3.2％，TIMI标准大出血发生率1.1％，GUSTO标准严重出血发生率1.1％，ISTH标准发生率5.3％。出血人群较无出血人群具有更高的28天死亡率、90天死亡率、年龄、MELD评分、CLIF-C OFs评分、在院进展率、血清胆红素、PT、APTT、INR、D-D二聚体、血小板。在各评分标准与短期预后的ROC曲线分析中，ISTH标准曲线具有最大曲线下面积为ISTH AUC=0.95，优于其他三种标准。出血事件在慢性肝病病人中普遍发生，并随肝病严重程度增加而增多，但严重出血事件的发生少见。发生出血事件的病人更易出现凝血指标异常，其进展率更高，预后更差。慢性肝病病人出血事件的评估中，ISTH标准的适用性较好。

目录

摘要

第一章慢性肝病急性加重患者出血事件的研究背景

1．1慢性肝病急性加重患者的自然史

1．2慢性肝病患者的凝血功能研究

1．3慢性肝病患者出血及血栓事件的临床研究现状

1．4出血事件评分标准的应用

第二章慢性肝病急性加重患者出血事件的研究方案

2．1研究方案

2．2统计方法

第三章出血事件观察的方法建立

3．1出血事件观察流程

3．2出血事件评分标准

第四章出血事件的发生情况

4．1入组情况

4．2患者一般资料

4．2出血事件发生情况

4．3血红蛋白下降和输注红细胞与出血事件的关系

第五章出血评分在肝病病人中的应用

5．1四种出血评分的发生情况

5．2四种出血评分与预后的相关性

5．3出血评分标准与实验室指标相关性

5．4出血事件与疾病严重程度的相关性

第六章讨论与结论

6．1出血事件在肝病病人中的实际发生率

6．2血红蛋白下降与出血事件的发生

6．3出血事件的发生与预后的相关性

6．4四种出血事件评分的适用性分析

6．5本研究存在的不足与展望

6．6总结

参考文献

缩写词简表

致谢

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