儿童心肌病变基因突变研究

摘要

儿童心肌病常见的有原发性心肌病、心动过速心肌病、遗传代谢性心肌病、遗传综合征累积心肌组织等。近年来发现大部分儿童心肌病变与基因突变相关。既往心肌病的基因检测只包括了几个特定的基因,随着基因测序技术的发展,多个病人、大量基因的同时检测成为可能,心肌病大基因包也随之出现。
　　目的：
　　研究儿童心肌病变中心肌病相关110个基因的基因突变情况,分析儿童心肌病变的基因突变特点及其与临床表型的关系。
　　方法：
　　入选2015年9月-2018年2月,年龄≤14周岁,在我院门诊及住院诊断为心肌病变的患儿113例,所有病例均行临床常规检查、超声心动图检查、酶学、串联质谱检查及基因检测,对其一级亲属行临床常规筛查、超声心动图检查及基因检测。
　　结果：
　　113例患儿中,扩张型心肌病(DCM)37例,肥厚型心肌病(HCM)20例,左室心肌致密化不全(LVNC)20例,限制型心肌病(RCM)7例,致心律失常右室心肌病(ARVC)2例,心内膜弹力纤维增生症(EFE)3例,心动过速心肌病(TIC)5例,糖原累积病Ⅱ型(GSDⅡ)11例,原发性肉碱缺乏综合征(PCD)4例,Danon病1例,Barth综合征1例,Noonan综合征2例。共49例(43.4％)检测到致病突变或可疑致病突变,其中7例(6.2％)检测到显性遗传相关的复合杂合突变。共在24个基因上检测到58个致病或可疑致病突变位点,其中22个(37.9％)突变位点为本研究首次发现,11个(18.9％)突变位点为新发突变。DCM和HCM基因阳性与阴性病例在发病年龄、左室扩大程度或心肌肥厚程度上无明显差异,LVNC基因阳性病例较阴性病例更容易出现左室收缩功能障碍。原发性心肌病中携带LMNA-E290K、NEXN-E240Nfs*8+NEXN-T666N、MYH7-R663C+MYH7-R1050*、RBM20-V1032fs、TNNT2-R130C等突变位点的患儿出现了恶性临床事件,携带显性遗传双杂合突变的7例患儿中,4例患儿有严重的临床表型。遗传代谢病及遗传综合征的患儿均检测到特定基因突变,GSDⅡ型和PCD的患儿有区别于原发性心肌病的超声心动图特点,Noonan综合征的患儿有特殊的面容。5例TIC均未检测到致病基因突变。
　　结论：
　　(1)儿童心肌病患儿约40％可以检测到基因突变,将累及心肌组织的代谢病及遗传综合征相关基因与原发性心肌病相关基因合并为心肌病变相关基因包能准确、快速、经济地进行诊断和鉴别诊断。
　　(2)部分基因突变位点与病变程度相关,基因突变的携带者,特别是家族中有恶性临床事件发生或携带显性遗传双杂合突变的患者及家属应进行密切随访,必要时早期干预。
　　(3)特殊面容及超声心动图对对遗传代谢病及遗传综合征的诊断具有提示作用,代谢物分析、酶学检测及基因检测可确诊。

目录

摘要

第一章 前言

第二章 资料和方法

1．1 病例纳入标准

1．2 病例排除标准

2 研究方法

2．1 临床资料收集及超声心动图检查

2．2 代谢缺陷病因查找

2．3 基因检测

2．4 统计学分析

第三章 结果

3．1 一般资料

3．2 临床及超声心动图特点

3．3 遗传代谢病因筛查

3．4 基因检测结果

3．5 基因突变与临床

第四章 讨论

4．1 心肌病变中的基因突变

4．1．1 新发突变

4．1．2 显性遗传中的双基因突变

4．1．3 遗传异质性

4．2 各类心肌病变的基因及临床特征

4．2．1 原发性心肌病

4．2．2 心动过速心肌病

4．2．3 原发性肉碱缺乏综合征

4．2．4 糖原累积病Ⅱ型

4．2．5 Danon病

4．2．6 Barth综合征

4．2．7 Noonan综合征

4．3 遗传信息指导下的精准治疗及基因治疗

4．4 本研究的创新性

4．5 本研究的局限性与展望

第五章 结论

参考文献

文献综述 心肌病与遗传

攻读学位期间成果

致谢

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