X染色体失活的统计度量及合并X染色体失活的关联分析研究

摘要

X染色体失活(X chromosome inactivation，XCI)是指在胚胎发育早期女性的两条X染色体中的一条发生失活的现象。由于男性只有一条X染色体，所以XCI也被视为一种剂量补偿的机制。XCI一般被认为是随机的。但是偏倚失活现象在正常人群和患病人群中均有文献报导。目前偏倚失活的检测主要依赖于分子遗传学的方法，尚未有统计学指标从群体遗传学上去度量失活的程度。
　　关联分析是一种检验性状值和标记位点之间是否存在关联的统计学方法，主要用来定位疾病位点的位置。人类通过全基因组关联分析发现了很多和疾病相关联的位点，但是其中只有很少的一部分来自X染色体。目前已经有一些X染色体上关联分析的方法，其中一些并没有合并XCI的信息，另外有一些需要假设Hardy-Weinberg平衡律(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)成立。然而，目前尚未有合并XCI信息又不依赖于HWE假设的统计学方法。
　　目的：
　　(1)基于病例对照设计，从群体遗传学角度提出一种可以度量X染色体失活程度的统计指标，并构造出相应的点估计和区间估计;
　　(2)基于病例对照设计，提出一种可以合并不同剂量补偿模式又不依赖于HWE假设的X染色体关联分析方法。
　　(3)将新提出的方法运用到Graves疾病数据进行实例验证。
　　方法：
　　(1)因为偏倚失活和男性无关，所以单独选取女性的病例对照数据。在致病基因的效应具有可加性的假设下，经过简单的重参数化，提出用两个logistic回归的系数之比来度量X染色体失活的程度。基于新的统计指标，进一步提出用比值估计来构造点估计，用delta法和似然比(Likelihood Ratio，LR)的方法来构造相应的置信区间，并通过计算机模拟研究来比较delta法和LR法的覆盖率和尾端不覆盖率。
　　(2)考虑到男性的数据为半合子，所以采用基于等位基因频率的关联分析方法，并在不同的剂量补偿模式下给予女性和男性不同的权重，然后加权合并。在Hardy-Weinberg不平衡律下，估计加权统计量的方差。选用完全剂量补偿下和没有剂量补偿下的统计量的最大值来构造检验统计量Zmax，并用菱形公式法和数值法估计相应的P值。通过计算机模拟研究对新提出的方法Zmax和现有的Xcat方法以及Clayton方法（TA和TAD）的第一类错误率和检验效能进行比较。
　　结果：
　　(1)在所有模拟参数下，LR法的覆盖率都接近于预设值。而delta法在某些情况下会高估覆盖率而在另一些情况下会低估覆盖率。另外，delta法的左、右尾端不覆盖率在所有情况下都不均衡;而LR法的左、右尾端不覆盖率在女性等位基因频率为0.1时不均衡，但是在0.3时，左、右尾端不覆盖率变得均衡。
　　(2)从第一类错误上看，Zmax方法在所有模拟背景下的第一类错误率都接近预设水平;Xcat方法在病例组与对照组的近交系数相同时，也可以很好地控制第一类错误率，否则第一类错误率会增大;TA和TAD在男性和女性的等位基因频率相等时也可以保持正确的第一类错误率，否则第一类错误率也可能会严重膨胀。从检验效能上看，Zmax方法的检验效能比Xcat方法和TAD方法都要高;Zmax方法在某些情况下检验效能高于TA方法，某些情况下很接近，而在另一些情况下低于TA方法。
　　(3)实例分析的结果验证了新提出方法的可靠性和有效性。
　　结论：
　　(1)该论文从群体遗传学角度提出了一种度量X染色体失活程度的统计指标，并构造出相应的点估计和区间估计，可以用于筛选偏倚失活的位点。另外，LR法比delta法具有更准确的覆盖率和更均衡的尾部不覆盖率。
　　(2)该论文提出的Zmax方法是一种稳健的且可以合并不同剂量补偿模式的X染色体上的关联分析方法。Zmax方法不需要指定遗传模型也不依赖于HWE的假设，且允许病例组和对照组的近交系数不等。综合第一类错误率和检验效能来看，Zmax方法要优于现有的方法。

目录

摘要

第一章 研究背景

1．1 基本概念

1．2 X染色体失活与剂量补偿

1．3 偏倚失活

1．4 常染色体位点上的关联分析方法

1．5 X染色体位点上的关联分析方法

1．6 论文组成部分

第二章 X染色体失活的统计度量

2．1 X染色体失活的统计度量

2．2 模拟研究

2．3 实例分析

2．4 讨论

2．5 附录

第三章 合并X染色体失活的关联分析

3．1 引言

3．2 性别的混杂效应

3．3 X染色体位点关联分析新方法

3．4 协变量的校正

3．5 模拟研究

3．6 实例验证

3．7 讨论

3．8 附录

第四章 研究不足与展望

4．1 X染色体失活的统计度量

4．2 合并X染色体失活的关联分析

参考文献

博士论文发表情况

致谢

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