复方奥美拉唑干混悬剂质量研究

摘要

奥美拉唑是第一个用于临床并被批准上市销售的质子泵抑制剂（Proton pump inhibitions。PPI），它能够有效地阻断胃酸分泌的最后步骤，缓解胃部灼热和疼痛，对消化性溃疡、胃食管反流病以及已愈合糜烂性食管炎的治疗有显著作用。与组胺类 H2受体拮抗剂相比奥美拉唑的疗效更为持久，其安全性、有效性被证实与后期上市的质子泵抑制剂没有差异。复方奥美拉唑干混悬剂在国内尚未上市，属于国家化学药品3类复方制剂。它的主要药效成分是奥美拉唑和碳酸氢钠，避免了使用肠溶衣产生的对PPI吸收的延缓作用，特别适用于吞咽困难的患者。
　　现行的国内外药典均无收载复方奥美拉唑干混悬剂的质量标准，本文对该药品进行了全面的质量研究，制定了复方奥美拉唑干混悬剂的质量标准草案。首先我们以pH7.6磷酸氢二钠溶液-乙腈（75：25）为流动相，使用Kromasil C8色谱柱（4.6×150 mm，5μm）进行分析，建立了复方奥美拉唑干混悬剂的有关物质检查方法。在该色谱条件下，经强酸、强碱、高温、光照破坏后的复方奥美拉唑干混悬剂供试品溶液杂质峰与主峰均可获得良好分离效果，系统适用性、线性、精密度、准确度、耐用性等均符合相关可接受标准。自研制剂的有关物质检测结果显示单个杂质含量均小于1.0％，总杂质含量小于2.0%。同时，针对复方奥美拉唑干混悬剂的两种主药的不同性质，分别建立以高效液相色谱测定奥美拉唑、以酸碱滴定测定碳酸氢钠含量的方法。两种方法的测定结果准确、可靠、灵敏度高。自研制剂的工艺稳定、质量良好，两种主药的含量均在95～105%之间。
　　为了准确控制难溶性药物奥美拉唑的粒度和评价自研制剂和原研制剂的体外溶出结果，我们确立了以pH7.4磷酸盐溶液为溶出介质、桨法转速50 rpm为复方奥美拉唑干混悬剂的溶出度测定条件，并测定了自研和原研复方奥美拉唑干混悬剂在pH1.0、pH4.5、pH5.5、pH6.8、水、pH7.4溶出介质中的溶出曲线来评价二者体外溶出的一致性。耐酸力研究表明，碳酸氢钠能够迅速提高胃内溶液的pH值，保护奥美拉唑不被胃酸降解。稳定性试验结果显示，自研复方奥美拉唑干混悬剂在放置期间质量稳定。
　　目前我国正在开展仿制药一致性评价，提高仿制药的质量对提升制药行业整体水平、保障公众用药安全有重要意义。在质量标准建立的过程中，自研制剂与原研制剂的比较结果显示，二者在有关物质、含量、多种介质的溶出曲线、耐酸力等关键质量参数均一致。

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本文涉及的缩略词

第一章 绪论

1.1引言

1.2奥美拉唑研究概况

1.3一致性评价概况

1.4研究内容及意义

第二章 复方奥美拉唑干混悬剂有关物质方法的建立与验证

2.1 仪器、试药、方法

2.2 结果与讨论

2.3 本章小结

第三章 复方奥美拉唑干混悬剂含量测定方法的建立与验证

3.1 奥美拉唑含量

3.2 碳酸氢钠含量

第四章 复方奥美拉唑干混悬剂溶出度测定方法建立与体外溶出一致性评价

4.1 仪器、试药、方法

4.2 结果与讨论

4.3 本章小结

第五章 复方奥美拉唑干混悬剂耐酸力检查方法的建立

5.1 仪器、试药、方法

5.2 结果与讨论

5.3 本章小结

第六章 复方奥美拉唑干混悬剂稳定性研究

6.1 仪器、试药、考察指标

6.2 方法与结果讨论

6.3 本章小结

第七章 结论与展望

7.1 结论

7.2 展望

附件 复方奥美拉唑干混悬剂质量标准

参考文献

致谢