非典型抗精神病药物治疗痴呆伴发精神行为症状的临床研究

摘要

本文分为以下几个部分进行探讨： 第一章 痴呆的精神行为症状临床特征研究 目的：探讨痴呆精神行为症状的临床特征，比较不同痴呆类型、性别、痴呆严重程度和居住方式BPSD的特点。 方法：采用病例对照研究设计，利用多种神经心理学量表评估比较阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）患者之间，进一步在男女性别之间，轻、中、重度痴呆严重程度之间，居家、老人院及住院患者之间精神行为症状的发生频率、严重程度以及和认知的关系，将结果进行统计分析。 结果：入组116例BPSD病例，其中AD76例，VD40例。AD和VD患者神经精神症状出现频率最多的依次为易激惹（72.4%vs90.0%）、睡眠障碍（65.8%vs72.5%）、和激越（61.8%vs72.5%）以及淡漠（61.8%vs47.5%）。出现频率最少的依次为情感高涨/欣快（5.3%vs0.0%）、脱抑制(11.8%vs10.0%)、食欲和饮食异常(15.8%vs17.5%)。VD单个症状最高频率为90.0%，高于AD(72.4%)，但无统计学意义。VD患者易激惹症状严重程度明显高于AD，有统计学意义。 随着AD患者痴呆严重程度加重，淡漠症状出现频率越高（重度91.3%、中度62.9%、轻度22.2%，P＜0.05）。淡漠和食欲进食异常症状的严重程度在重度AD痴呆中更高。但在VD患者中未发现这些联系。AD女性的妄想(57.1%vs18.5%)和睡眠障碍(77.6%vs44.4%)的发生频率和严重程度明显高于男性，在VD患者中未发现明显性别差异。住院AD老人妄想发生频率和老人院AD老人食欲和进食障碍发生频率明显高于其他居住方式的老人。住院VD患者异常运动行为发生频率明显高于其他居住方式的老人。 BPSD的12个常见精神行为症状可以进一步划分为5个临床亚综合征（因子），包括脱抑制行为、精神病性、激越、情感和淡漠因子。AD患者脱抑制行为因子和淡漠因子随痴呆严重程度加重而明显增高。女性AD患者情感因子显著高于男性，有统计学意义。 结论：不同痴呆类型、性别、痴呆严重程度和居住方式的BPSD有各自的特点。 第二章 非典型抗精神病药物短期治疗对痴呆患者精神行为症状和认知功能的影响 目的：探讨3种常用非典型抗精神病药物利培酮、奥氮平、喹硫平小剂量短期治疗BPSD时对精神行为症状和认知功能的影响，还涉及照料者负担和药物不良反应的观察，为BPSD的临床干预提供依据。 方法：设计临床前瞻性病例对照试验，方案通过医院伦理委员会审核通过，受试者或法定监护人签署知情同意书。入组患者随机进入奥氮平、利培酮、喹硫平和空白对照组，总治疗随访时间4周，评定时间点包括基线、1周、2周、3周和4周末。BPSD评定工具包括神经精神科问卷(NPI)和照料者负担量表（CBI）。认知功能的评定工具包括MMSE和ADAS-cog。安全性指标应用治疗副反应量表（TESS）。将结果进行统计分析。 结果：共有121例签署知情同意书的BPSD患者连续性入组，剔除5例。有效病例116例，研究过程中脱落24例，脱落率20.7%，四组间脱落率和脱落原因比较无显著性差异。研究还纳入108例照料者。 四组患者的人口统计学指标性别、教育年限、年龄分布均衡，躯体合并症、痴呆类型、严重程度、促认知药物使用情况组间均衡。入组对象阿尔茨海默病患者占65.5%，血管性痴呆占34.5%。 经过多元方差分析，2周末喹硫平组的NPI减分值(-16.9±13.7)大于空白组(-4±12.2)，F=4.66,P=0.005。4周末奥氮平(-21.9±17.1)和喹硫平组(-22.6±19.1)的减分值大于空白组(-2.6±14.2),F=8.474,P＜0.001。提示奥氮平和喹硫平组对BPSD的疗效明显优于空白对照组。利培酮组有改善趋势，但无统计学意义。 纳入研究的照料者，主要是子女（70.5%）和配偶（24.8%），保姆或其他雇佣者仅占2.9%。方差分析显示奥氮平、利培酮、喹硫平和空白组的基线、4周末以及4周末-基线CBI变化值组间差异无统计学意义(P＞0.05)。 三种非典型抗精神病药物大部分不良反应发生频率组间比较及与对照组比较无明显差异。各组间喹硫平组出现便秘不良反应明显高于其他组。研究过程中出现严重不良事件7例，均评定为与研究药物肯定无关或可能无关。 采用混合效应模型，多元方差分析显示四组间ADAS-cog评分基线、四周末、四周末-基线变化值差异无统计学意义（P＞0.05）。四组间MMSE评分基线、四周末、四周末-基线变化值差异无统计学意义（P＞0.05）。提示奥氮平、喹硫平、利培酮小剂量治疗BPSD4周内认知功能没有下降。对PPS集和FAS集的统计分析结果一致。 将NPI2周-基线变化值、4周-基线变化值和相应的MMSE2周-基线变化值、4周-基线变化值进行相关分析，结果显示，各相关系数无统计学意义（P＞0.05）。以NPI(4周末-基线)变化值为因变量，以病程，年龄，性别，痴呆种类，药物分组，教育程度，CDR评分为自变量，进行线性逐步回归分析，结果提示只有药物分组（奥氮平和喹硫平）对NPI的改变值影响有统计学意义（P＜0.05）。结论：小剂量的非典型抗精神病药奥氮平、喹硫平能有效减轻痴呆的精神行为症状，治疗4周随访认知功能没有下降。它们的不良反应主要由药理学特性和患者生理病理特点决定，有个体差异。临床医生在选药时要权衡利弊。在药物治疗BPSD的疗效评价中对照料者负担评估是重要内容。扩大样本的研究将有助于阐明问题。 第三章 AD患者脑白质病变和APOE4基因多态性与BPSD关系的研究 目的：探讨AD患者MRI显示的脑白质高信号，ApoE基因多态性和ApoE-ε4等位基因携带情况与BPSD疗效的关系。疗效指非典型抗精神病药物短期治疗AD患者精神行为症状和认知功能评分的改变。 方法：对于符合入组标准的阿尔茨海默病患者进行3.0T MRI仪检查，包括T1，T2加权相，液体衰减反转恢复序列（FLAIR相），由影像专业人员进行阅片分析和数据处理。白质高信号（WMH）采用Fazekas量表评分分级。采用遗传学技术检测ApoE基因多态性和ApoE-ε4等位基因携带情况。将结果进行统计分析。 结果：共有37例AD患者入组，有完整MRI影像资料。无-轻度WMH组14例和中-重度WMH组23例。奥氮平、利培酮、喹硫平和空白组四组间WMH程度分布差异无统计学意义。提示四组患者的脑白质病变情况均衡。 无-轻度WMH组和中-重度WMH组组间一般资料的比较发现，两组年龄差异有统计学意义，分别为71.3±12.5岁和78.7±6.1岁，后者的年龄大于前者，提示增龄带来更严重的脑白质病变。两组间量表NPI，MMSE和ADAS-cog评定结果的比较发现，NPI基线评分和4周评分两组间有显著性差异，中-重度组评分高于无-轻度组，提示中-重度组精神行为症状的出现频度高于无-轻度组。但NPI基线-4周变化值则无统计学差异。余项MMSE和ADAS-cog评分和变化值均无显著性差异。提示脑白质高信号的严重程度可能与精神行为症状有关。程度严重的脑白质病变可能出现更多的精神行为症状。 37例有完整MRI资料的AD患者中有17例进行了ApoE基因多态性的检测。结果显示两组ApoE基因多态性有3种形式：ε2/ε4，ε3/ε3和ε3/ε4。根据有无携带APOE-ε4分为ε4（+）和ε4（-）两组，分别为5例和12例。ApoE基因多态性和ApoE-ε4等位基因携带情况比较无显著性差异。 ApoE-ε4（-）、ApoE-ε4（+）组两组间比较显示NPI、MMSE、ADAS-cog基线和4周末得分无统计学差异。由于两组样本量偏小，不排除阴性结果是样本量造成的，扩大样本量的研究有助于阐明这个问题。 结论：脑白质病变对阿尔茨海默病患者BPSD有一定影响，提示在BPSD患者的临床管理中，重视对血管风险因素的管理可以带来益处。不同ApoEε4等位基因携带情况、脑白质病变严重程度的AD患者接受非典型抗精神病药物短期治疗前后的精神行为症状和认知功能改变无显著性差异，扩大样本量的研究有助于阐明这个问题。

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