舒芬太尼对脓毒症应激反应的影响

摘要

脓毒症（sepsis）指由感染引起的失控性宿主反应，导致危及生命的组织器官功能障碍。目前临床上在脓毒症诊疗方面（包括诊断技术和治疗药物性）的报道不胜枚举，但是总体疗效进展甚微。据统计，脓毒症的致死率高达30%~70%，是导致危重症患者死亡最主要的原因之一。此外，入住ICU的脓毒症患者，一般都需要较频繁的诊疗操作，而严重感染、嘈杂的环境等也作为应激源，使脓毒症患者易出现应激反应。适当的应激反应能增强机体对抗不良事件的处理能力，但是过度的应激反应则适得其反，可造成机体内环境进一步紊乱，加重病情，这对于重症患者尤其是脓毒症患者的预后极其不利。脓毒症应激反应已成为近年来重症医学领域研究的热点和难点，充分了解脓毒症应激反应机制，从根本入手，寻找新的治疗手段，可以为其有效防治提供新靶点。 舒芬太尼作为高特异性激动μ阿片受体药物，是在芬太尼的基础上研发的一种强效阿片类镇痛药物，其镇痛效果是芬太尼的5~10倍。舒芬太尼具有强镇痛作用、起效快、持续时间长和低毒性等优点，且不存在免疫抑制、组胺释放和溶血等不良反应。近年来，舒芬太尼在全身麻醉诱导、术中镇痛维持以及术后患者镇痛的报道不可胜数，并可作为重症监护室（intensive care unit，ICU）患者的镇痛药物之一，在减轻应激反应方面效果肯定，但对脓毒症患者应激反应是否有良性影响尚不明确。 本研究通过动物实验和临床实验，观察舒芬太尼对脓毒症应激反应的影响，为临床治疗脓毒症应激反应提供更好的实验依据。 动物实验部分：以大鼠为研究对象，通过盲肠穿孔结扎（cecal ligation and puncture，CLP）术构建脓毒症大鼠模型，建立假手术组（Sham组）、脓毒症组（CLP组）、低浓度舒芬太尼组（Suf1组）、中浓度舒芬太尼组（Suf2组）及高浓度舒芬太尼组（Suf3组），观察各组用药前后：①下丘脑、垂体和肾上腺组织病理学的变化；②应激激素的水平：促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）、皮质酮（corticosterone，COR）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）；③促肾上腺皮质激素释放激素mRNA（CRHmRNA）在下丘脑中的表达水平，观察脓毒症大鼠应激反应和不同浓度舒芬太尼对其影响，为临床研究提供实验依据。 临床实验部分：采用前瞻性随机对照研究方法，选择2014年10月至2016年8月ICU收治且入科后6h内未使用升压药物的脓毒症患者46例，按随机数字表法分为对照组（C组）、芬太尼组（F组）及舒芬太尼组（S组）。C组给予积极治疗原发病、抗感染、营养支持及维持电解质平衡等综合治疗，F组和S组在C组的基础上分别加用芬太尼和舒芬太尼微量注射泵持续泵入，镇痛目标为行为疼痛量表（Behavioral Pain Scale，BPS）≤3分，持续镇痛时间＞6h。观察各组用药前后：①应激激素的水平：ACTH、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）和NE；②血流动力学参数的变化：心率（heart rate，HR）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和中心静脉压（central venous pressure，CVP）；③记录药物的不良反应、患者平均ICU住院时间和28天死亡率，进一步探讨舒芬太尼对入ICU初期脓毒症患者应激激素和血流动力学参数的影响，为舒芬太尼应用于临床治疗脓毒症及相关疾病提供临床依据和新的治疗方向。 第一部分 舒芬太尼对脓毒症大鼠应激反应的影响 目的： 探讨舒芬太尼对脓毒症大鼠应激反应的影响。 方法： 采用随机对照研究方法，将SD大鼠分为5组：假手术组（Sham组）、脓毒症组（CLP组）、低浓度舒芬太尼组（Suf1组）、中浓度舒芬太尼组（Suf2组）及高浓度舒芬太尼组（Suf3组），每组20只。于术后不同的时间点（2h、6h、12h、24h）收集标本。观察各组大鼠下丘脑、垂体和肾上腺组织病理学变化、应激激素水平和下丘脑CRHmRNA的表达水平。 结果： ①光镜下显示，各组各时间点下丘脑组织和细胞结构均无明显改变；Sham组各时间点垂体和肾上腺组织和细胞结构正常；CLP组垂体和肾上腺组织和细胞结构破坏，且随时间延长损伤范围进一步扩大，于术后24h组织破坏最严重；各浓度舒芬太尼组组织损伤程度轻于CLP组；各浓度舒芬太尼组组织损伤程度比较，Suf3组损伤程度轻于Suf1组和Suf2组。 ②Sham组各时间点ACTH、COR和NE水平均无明显改变，差异无统计学意义（P均＞0.05）；CLP组术后2h ACTH、COR和NE水平即明显高于Sham组，且随时间延长呈升高趋势，均于术后12h达高峰，差异有统计学意义（P均＜0.05），术后24h ACTH、NE水平较术后12h升高不明显，差异无统计学意义（P均＞0.05），术后24h COR较术后12h显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；各浓度舒芬太尼组各时间点ACTH、COR和NE水平均高于Sham组而低于CLP组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；各浓度舒芬太尼组比较，Suf3组ACTH、COR和NE水平均低于Suf1组和Suf2组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。 ③CLP组和各浓度舒芬太尼组术后12h下丘脑组织CRHmRNA的表达量较同时间点Sham组明显升高，且以CLP组升高最为明显，差异有统计学意义（P均＜0.05）；各浓度舒芬太尼组比较，以Suf1组尤甚，差异有统计学意义（P均＜0.05）。 结论： ①采用CLP法可成功构建脓毒症大鼠动物模型，且存在过度应激反应； ②各浓度舒芬太尼均能减轻脓毒症应激状态下所致垂体和肾上腺组织结构的损伤程度、降低脓毒症大鼠应激激素水平，抑制下丘脑CRHmRNA的表达量，对脓毒症应激反应起一定的调节作用。 ③不同浓度舒芬太尼组对脓毒症大鼠应激反应的抑制作用存在差异，呈浓度依赖性，即随浓度的升高抑制效果更强。 第二部分 舒芬太尼对入ICU初期脓毒症患者应激激素和血流动力学参数的影响 目的： 探讨舒芬太尼对入ICU初期脓毒症患者应激激素和血流动力学参数的影响。 方法： 采用前瞻性随机对照研究方法，选择2014年10月至2016年8月本院中心ICU收治且入科后6h内未使用升压药物的脓毒症患者46例，按随机数字表法分为对照组（C组）、芬太尼组（F组）及舒芬太尼组（S组）。C组给予积极治疗原发病、抗感染、营养支持及维持电解质平衡等综合治疗，F组和S组在C组的基础上分别加用芬太尼及舒芬太尼微量注射泵持续泵入，镇痛目标为BPS≤3分，持续镇痛时间＞6h。分别于治疗前、治疗后2h、6h时收集标本，观察各组治疗前后应激激素和血流动力学参数变化，并记录药物的不良反应、患者平均ICU住院时间及28天死亡率情况。 结果： ①3组患者治疗前一般资料差异均无统计学意义（P均＞0.05）。 ②3组患者治疗前ACTH、GC和NE水平比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。3组治疗后2h、6h NE水平均无明显改变，差异无统计学意义（P均＞0.05）。与治疗前比较，C组治疗后2h、6h ACTH和GC水平均无明显改变，差异无统计学意义（P均＞0.05），F组和S组治疗后2h、6h ACTH和GC水平均有不同程度下降，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与C组比较，F组和S组治疗后2h、6h ACTH和GC水平均低于C组，差异有统计学意义（P均＜0.05），但F组与S组组间比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。 ③3组患者治疗前HR、MAP和CVP水平比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。与治疗前比较，3组治疗后2h、6h HR水平均有不同程度下降，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与C组比较，F组和S组治疗后2h、6h HR水平均低于C组，差异有统计学意义（P均＜0.05），但F组与S组组间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。与治疗前比较，3组治疗后2h、6h MAP水平均有不同程度升高，C组和S组差异均有统计学意义（P均＜0.05），而F组治疗后2h、6h MAP水平差异无统计学意义（P均＞0.05）。F组治疗后2h、6h MAP水平均低于C组和S组，差异有统计学意义（P均＜0.05），S组与C组组间比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。3组治疗后2h、6h CVP水平均无明显变化，差异无统计学意义（P均＞0.05）。 ④F组和S组呼吸抑制/暂停、呕吐和心动过缓发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 ⑤3组患者平均ICU住院时间和28天死亡率比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。 结论： ①舒芬太尼可减轻入ICU初期脓毒症患者的应激反应，效果和芬太尼相似，且血流动力学更稳定； ②舒芬太尼在入ICU初期脓毒症患者使用过程中呼吸抑制/暂停、呕吐和心动过缓发生率均较低，具有一定的安全性； ③舒芬太尼不能缩短患者平均ICU住院时间和降低28天死亡率，不能改善入ICU初期脓毒症患者的预后。

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