双黄连粉针剂与注射用头孢拉定合并用药肝肾毒性研究

摘要

双黄连粉针剂主要成分为连翘、金银花、黄芩，具有清热解毒、辛凉解表作用，用于外感风热、咳嗽气促、咽喉肿痛，急性上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁桃腺炎、轻型肺炎。临床多与抗生素联合使用，有与头孢拉定合并用药以后出现血尿、肝肾损伤的相关报道，作用机制不明，使其在临床使用方面受限。
　　注射用头孢拉定为第一代头孢菌素类抗生素，因其抗菌作用强，抗菌谱广，副作用小，价格适中等优点，被临床广泛用于治疗呼吸道感染，泌尿生殖系统感染和皮肤软组织感染等，取得了满意的疗效。但是，近年从国内报道头孢拉定不良反应的医学期刊中可以发现，头孢拉定导致血尿不良反应占有较大的比例。而各种药物手册与药品说明书上大都注明头孢拉定对肾脏毒性轻微来提示可引起血尿的不良反应。
　　随着头孢拉定注射液在临床(尤其在基层医院)的广泛应用，其不良反应的报道逐年增多。除了引起血尿外，尚有过敏性休克、迟发性变态反应、溶血性贫血、听力减退、心律失常、排尿困难等不良反应的报道。值得关注的是，临床抗生素与双黄连粉针剂的联合使用已经达到了82.97%。更有病例显示，患者在使用了头孢拉定和双黄连粉针剂合并用药治疗以后出现了血尿的症状。
　　本实验研究的目的是：根据使用说明书：头孢拉定规定成人一日最高剂量为8g，具体使用时剂量大小随着病情与医生经验的不同而发生变化,综合临床合并用药的相关情况，使得不同剂量的头孢拉定与双黄连冻干粉针剂合并使用（剂量60㎎·㎏－1），即通过双黄连粉针剂与不同剂量头孢拉定合并用药肝肾毒性实验研究的进一步探索，从而证明二者合并用药是否会产生肝肾毒性以及毒性的发生与剂量、时间等条件的相互关系，评价合并用药在剂量的使用上是否安全，以及这种联合用药的给药方式是否合理，并为临床试验设计给药方案提供依据。具体研究内容如下：
　　1.双黄连粉针剂与头孢拉定合并用药肾脏毒性
　　实验分为八个组，溶媒对照组、双黄连组（387.273㎎·㎏－1）、头孢低剂量组（207.47㎎·㎏－1）、头孢中剂量组（414.94㎎·㎏－1）、头孢高剂量组（829.87㎎·㎏－1）、合并用药高剂量组（双黄连387.273㎎·㎏－1+头孢拉定829.87㎎·㎏－1）；合并用药中剂量组（双黄连387.273㎎·㎏－1+头孢拉定414.94㎎·㎏－1）；合并用药低剂量组（双黄连387.273㎎·㎏－1+头孢拉定207.47㎎·㎏－1）。
　　观察合并用药对大鼠肾脏的毒性。检测指标包括：丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－PX）；尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿碱性磷酸酶（AKP）、肌酐（Cr）尿素氮(BUN)、尿蛋白、尿量、总胆固醇。本实验合并用药组分别与头孢组、双黄连组、溶媒对照组比较，尿蛋白、肌酐在合并用药三个组与溶媒对照组分别比较中统计学差异均显著p<0.01；肾组织GSH—Px活力、SOD、MDA含量、尿液NAG活力的改变有显著的剂量依赖关系，即随着合并用药的剂量升高GSH—Px活力、SOD数值降低，MDA含量升高，可见在本实验研究的试验剂量范围内，合并用药对于肾脏组织在抗氧化化作用、活性物质含量上均有一定的影响。而且血液生化分析相关部分指标表明合并用药组与溶媒对照组比较存在差异p<0.05，提示对肾脏有一定的毒性。
　　2.双黄连粉针剂与头孢拉定合并用药肝脏毒性研究
　　观察合并用药对大鼠肝脏的毒性。检测指标包括：丙氨酸氨基转移酶（GTP）、天门冬氨酸氨基转移酶（GOT）、组织丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－PX）；血清N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、总胆红素（T.Bili）、总蛋白。肝组织GSH—Px活力、SOD、MDA含量、血清NAG活力的改变在与溶媒对照组比较时呈现出一定的剂量依赖关系，即随着合并用药的剂量升高GSH—Px活力、SOD数值降低，MDA含量升高，可见在本实验研究的试验剂量范围内，合并用药对于肝脏组织在抗氧化化作用、活性物质含量上均有一定的影响。提示对肝脏有一定的毒性。
　　3.合并用药对血常规及相关生理常数的影响
　　观察合并用药对大鼠肝肾脏器系数的影响以及对血常规的影响，血常规检测指标主要包括白细胞、红细胞、血小板、淋巴细胞百分比、血红蛋白。实验研究表明：红细胞各组比较均无统计学意义p>0.05;血小板合并用药低、中剂量组与溶媒对照组比较无明显差异p>0.05，合并用药高剂量组与溶媒对照组有统计学意义p<0.05;其余指标均是合并高剂量组与对照组差异p<0.05，差异随着合并用药剂量的升高而明显；大鼠肝肾脏器系数各组之间无差异，可见合并用药对这一指标影响不是很大。

目录

声明

引言

第一部分 文献研究

第一章 中西药合并用药相互作用概述

第二章 双黄连粉针剂与头孢拉定注射剂相关研究背景

第一节 双黄连粉针剂使用现状

第二节 双黄连粉针剂的不良反应

第三节 头孢拉定不良反应相关信息

第四节 双黄连合并用药及不良反应

第三章 中西药合并用药研究现状

第一节 提高合理用药的态势防止药物的肾毒性

第二节 改进中西药学结合的研发模式

第二部分 实验研究

第一章 双黄连粉针剂与头孢拉定合并用药肾脏毒性

1 实验材料与方法

2 检测指标

3 统计学处理

4 结果

讨论

第二章 双黄连粉针剂与头孢拉定合并用药肝脏毒性

1 实验材料

2 检测指标：

4 实验结果

讨论：

第三章 合并用药对相关生理常数的影响

1 实验材料：

2 实验方法

3 结果

讨论：

第三部分 结论和展望

参考文献

附录

致谢