清热化痰法对痰热蕴肺型急性肺损伤治疗作用的研究

摘要

【背景】急性肺损伤(Acute Lung Injury，ALI)是一种常见而严重的呼吸急症，是指由各种肺内、外致病因素导致的急性进行性缺氧性呼吸衰竭，1967年被Ashbaugh首次报道。该病具有较高的发病率和病死率。其发病机制仍不十分明确，目前认为其发生和发展是多病因共同作用的结果，其中过度失调的炎性反应被认为是最重要的因素之一。临床上尚无特异治疗方法。
　　中医虽无“急性肺损伤”的病名，但按其临床表现，应属“喘证”、“结胸”、“喘脱”、“暴喘”等病的范畴，病位主要在肺和肾。肺失宣降、气机逆乱、毒邪壅滞是发病早期的重要病机，其中的毒邪包括热、毒、痰、瘀等，患者热、毒、痰、喘、瘀、闭的表现突出，宜运用清热解毒、宣肺平喘、豁痰开窍、攻里通下等治法。综合既往研究结果提示，一些以清热解毒或清热化痰为指导原则的中药方剂或中成药经实验验证，对ALI有一定效果。
　　【目的】通过设立常规治疗、常规治疗加乌司他丁、常规治疗加清热化痰法等三组，对比三组疗效，评价清热化痰法对痰热蕴肺型ALI的临床疗效，并结合动物实验研究其可能的作用机制，另外还探讨痰热清注射液在治疗ALI方面是否存在量效关系及其安全性，为今后更深一步的研究打下基础。
　　【方法】临床研究采用随机、单盲研究方法。2010年2月至2012年2月期间，从广州中医药大学第一附属医院重症医学科，以及广州市中医医院急诊科、呼吸科纳入的符合标准的病人共计46例。将病人随机分入常规治疗组（A组）、常规治疗加乌司他丁组（B组）、常规治疗加中药组（C组）等三组，三组的治疗方案分别是常规治疗、常规治疗加乌司他丁、常规治疗加清热化痰法，疗程为14天。观察住院期间患者中、西医症候的变化，以及呼吸机使用时间、血清炎症因子、Murray肺损伤评分等指标。
　　本动物实验以静脉注射脂多糖的方法复制ALI大鼠模型。通过对正常对照组（A组）、急性肺损伤模型组（B组）、乌司他汀对照组（C组）、中药常规剂量组（D组）、中药高剂量组（E组）等各组大鼠分别予生理盐水5ml、生理盐水5ml、乌司他丁（2.1万U/Kg）、常规剂量痰热清(2.1ml/Kg)、高剂量痰热清(4.2ml/Kg)，连续给药3天，对照观察各组大鼠的肺组织匀浆中的各项炎症指标、肺湿干重量比、肺病理改变，以及各组死亡率，观察清热化痰法对ALI是否存在治疗作用，并初步探讨其作用机制和安全性。
　　【结果】临床研究发现，A、B、C三组治疗后的心率、氧合指数、胸片、Murray肺损伤评分等各项指标都较治疗前有明显改善（P＜0.05）。而B、C两组又较A组改善明显（P＜0.05或P值接近0.05）。B、C两组之间未见明显的差异性（P＞0.05）。A组治愈3例，好转5例，未愈3例，死亡3例，总有效率57.14%；B组治愈7例，好转5例，未愈2例，死亡2例，总有效率68.75%；C组治愈7例，好转6例，未愈2例，死亡1例，总有效率75%。但三组间资料比较未见有统计学意义的差异（P＞0.05）。在呼吸机通气时间，以及TNF-α、IL-6、MMP-9等指标的比较上，B、C两组均较A组的数值明显降低（P＜0.05）。而B、C两组之间则未见明显的差异性（P＞0.05）。
　　动物实验方面，同日不同组之间的比较，C、D、E三组3天的IL-6、TNF-α、MMP-9等炎症指标，以及W/D、病理切片结果均较B组有显著性的改善（P＜0.05）；而此三者之间未见明显差异（P＞0.05）。同组不同日之间的比较，C3与C1的W/D比较有明显的下降，C2、D2组的TNF-α水平与C1、D1组比较有明显的下降（P＜0.05），E3组与E1组的TNF-α水平也有明显的下降（P＜0.05），而IL-6、MMP-9则无上述变化。而W/D、肺部切片等在连续给药3天中均有不同程度的逐日改善。不良事件方面，B组在第1天死亡1只，C组在第3天死亡1只，D组在第2天死亡1只，E组大鼠在第1、2、3天各死亡1只。B、C、D三组的死亡率均为5.6%，E组死亡率为16.7%。另外， E组大鼠有半数出现大便溏、次数多的不良反应。
　　【结论】1、常规治疗、常规治疗加用乌司他丁、常规治疗加用清热化痰法三种治疗方法，均对ALI有一定的治疗效果，体现在患者临床表现、影像学检查和实验室检查等方面的改善。而后二者又比常规治疗效果更佳，体现在后二者使用呼吸机的时间更短，血液中炎症因子含量下降更明显，但后二者之间未见有明显差异。清热化痰法治疗痰热蕴肺型ALI的机制之一是降低患者血清中TNF-α、IL-6、MMP-9等炎症因子的水平。清热化痰法能改善痰热蕴肺型ALI的病情，阻断其向更严重的ARDS发展，缩短呼吸机的使用时间，提高临床疗效。
　　2、从中医角度评价疗效，常规治疗加用清热化痰法对痰热蕴肺型ALI有一定的疗效，但与单纯西医常规治疗，以及常规治疗加用乌司他丁相比未有统计学意义上的差异，需进行更大样本量的临床观察以进一步研究。另外，在研究中我们发现，加用清热化痰法的病例大多大便偏软，甚偏溏，根据肺与大肠相表里的理论，通便既可降肺气，又可清肺热，因此这可能是清热化痰法治疗痰热蕴肺型ALI的机制之一。所以，可以在辨证使用清热化痰的治法基础上，酌加泻下通便的中药，可能会增加疗效。
　　3、乌司他丁、常规剂量痰热清、大剂量痰热清均对ALI大鼠有一定的治疗作用，三者的疗效相当，其作用机制是通过降低肺局部TNF-α、IL-6、MMP-9等炎症因子的水平以减轻肺部炎症反应，改善肺部病理改变，从而对ALI大鼠的肺部起到一定的保护作用。
　　4、与第1天相比，当用药到第2天或第3天时，乌司他丁、常规剂量痰热清、大剂量痰热清三组大鼠的肺匀浆中的TNF-α含量均有明显的下降。TNF-α呈逐日降低的趋势，可能与它是早期主要的前炎症因子之一，是炎性反应中释放最早、最重要的内源性介质有关。
　　5、连续给药到第2天、第3天， ALI大鼠的W/D和肺部病理切片均较第1天有一定改善，提示连续用药较单纯用药1次可获得更好的疗效。
　　6、与常规剂量相比，大剂量的痰热清并未能使ALI大鼠获得更好的疗效，反而令该组大鼠的不良反应发生率和死亡率有增高的趋势。

目录

声明

引 言

上篇 文献研究

一、现代医学对急性肺损伤的诊治概况

二、祖国医学对急性肺损伤的诊疗概况

中篇 临床研究

一、研究目的

二、研究内容

三、研究对象和方法

四、临床研究结果

五、临床研究结果分析

六、小结

下篇 动物实验研究

一、研究目的

二、研究内容

三、实验实施方案

四、实验结果

五、实验结果分析

六、小结

结 语

一、结论

二、存在的问题与展望

参考文献

附 录

研究生在学期间发表论文情况

致 谢