辛可芬药物Schiff碱衍生物及其金属配合物与DNA作用机理的研究

摘要

引进新的化学基团，对药物进行结构改造、修饰，是当今药物化学领域倍受关注的重要研究方向。本文对抗炎药物辛可芬分子进行改造、修饰，引进酰腙等配位基团，合成它们的金属配合物，研究它们与DNA的作用机制。不仅为探讨药物化学基团与药理活性的关系(构.效关系)、金属与靶向分子作用机理等提供重要信息，而且为发现新的药理学性质、提高药物效价等研究提供重要借鉴和理论指导。 DNA是抗肿瘤药物的作用靶点，小分子化合物与DNA相互作用的研究是化学、生物学重要的研究课题。本文综述了DNA与小分子作用的研究进展，总结了小分子与DNA相互作用的研究方法、研究手段、作用方式及影响因素，阐述了小分子与DNA相互作用的研究在药物筛选和生物化学中的重要理论和实际意义。 Schiff碱由于其突出的生物活性得到了极大的关注，其酰肼(R-CO-NH-NH2)和酰腙(R-CO-NH-N=CH-R’)能与金属离子形成稳定的配合物。酰腙作为酶抑制剂在药物应用方面取得了突出进展，具有很好的应用前景。本文合成、表征辛可芬的衍生物2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩水杨醛类、杂环醛及β-二酮的六个酰腙配体，合成了它们的过渡及稀土金属配合物33个；通过元素分析、电导、红外及单晶衍射等手段确定了它们的化学组成及结构。所合成的配合物与配体相比，溶解性有了很大程度地提高，说明在配体中引进金属离子对药物的药剂相性质有较明显的影响。 本文通过UV、CD、荧光光谱等谱学研究及循环伏安、粘度等方法，探讨了它们与DNA相互作用的机理，结果表明： 1.药物分子的R’基团不同，对DNA的作用有明显的变化。研究发现，H2L1及其配合物以插入模式与DNA结合的亲合力大，而H3L2及其配合物以沟面结合的能力较强。这是由于配体H3L2的R’基团比H2L1多一个酚羟基，H3L2及其配合物插入DNA双螺旋碱基对的位阻作用较大，而且酚羟基能与DNA双螺旋中碱基对形成氢键，使沟面结合作用增强。进一步的实验证明，当将R’基团改变为五元杂环时(HL3、HL4)，由于R’上没有取代基，HL3、HL4及其配合物均能较好地插入到DNA双螺旋碱基对中，与DNA结合的亲合力较H2L1和H3L2及其配合物均有较大程度提高。这一结果充分说明，药物分子上取代基的改变，将会对其生物学性质带来很大的影响。这一结果，为新药分子设计和探索药物分子的构-效关系，提供了很有意义的实验数据和设计信息。 2.同样的作用模式下，所合成的配合物与DNA的亲合力比相应配体更强，推测其可能具有更好的药理及生物活性。这表明在药物分子中引进配位基团及金属离子，有可能使药物的药效相或药理活性有所改善或提高。 3.两种缩β-二酮配体(H2L5、H2L6)及其配合物与DNA作用的研究表明，因H2L5的配合物中有氢氧根配位，容易与DNA沟面碱基形成氢键，使得它们以沟面结合作用为主导。而H2L6的配合物不具有容易形成氢键的基团，所以与DNA作用以插入作用为主。它们的配合物与DNA结合的能力均比相应配体有不同程度地提高。 4.配体及配合物与DNA以插入作用结合时，它们的荧光能明显地被DNA增强，尤其是配体HL3，DNA分子对其荧光有很好的敏化作用，有望在“分子光开关”方面取得很好应用。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章小分子与DNA相互作用研究进展

1.1引言

1.2分子生物学基础

1.2.1核酸的初级结构和基本功能

1.2.2 DNA的高级结构和功能

1.3小分子与DNA作用方式及影响因素

1.3.1外部静电作用(electrostratic binding)

1.3.2沟区结合(groove binding)

1.3.3插入结合(intercalative binding)

1.3.4 DNA切割作用

1.3.5 DNA结合的影响因素

1.4研究技术与方法

1.4.1紫外-可见吸收光谱

1.4.2荧光光谱

1.4.3圆二色谱(CD)

1.4.4线二色谱(LD)和电二色谱(ED)

1.4.5流体力学

1.4.6电化学

1.4.7 X-射线衍射和NMR谱

1.4.8其它分析技术

1.5应用领域及前景

1.5.1药物设计和筛选

1.5.2人工核酸酶

1.5.3 DNA分子导线

1.5.4 DNA结构探针

1.5.5核酸分子“光开关”

1.6本论文的选题目的和意义

参考文献

第二章2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩水杨醛Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及与DNA的作用

2.1引言

2.2实验部分

2.2.1试剂

2.2.2仪器

2.2.3与DNA结合的研究方法

2.2.4配体2-羟基苯甲醛-2-苯基喹啉-4-甲酰腙(H2L1)的合成及表征

2.2.5配合物(CoL1)2[CoL1(H2O)2]2·3H2O(a)和(NiL1)2[NiL1(H2O)2]2·4H2O(b)的合成及表征

2.2.6配合物[Co(HL1)(H2O)3]·NO3 (c)和[Ni(HL1)(H2O)3]NO3(d)的合成及表征

2.2.7配合物[M(HL1)(Cl)(H2O)2]·(H2O)n(M=Cu,n=2(e)，M=Co，n=0(f)，M=Ni，n=1.5(g))的合成及表征

2.2.8配合物[Ln(H2L1)(NO3)2]·NO3(Ln=La(h)，Pr(i)，Sm (j)Eu(k)Tb(1))的合成与表征

2.3配合物与DNA作用的研究

2.3.1配合物a和b与DNA作用的研究

2.3.2配合物c和d与DNA作用的研究

2.3.3配合物e，f和g与DNA作用的研究

2.3.4配合物h，I，j，k和I与DNA作用的研究

2.4本章小结

参考文献

附图：

第三章2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩2,4-二羟基苯甲醛Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及与DNA的作用

3.1引言

3.2实验部分

3.3配体H3L2及其配合物的合成及表征

3.3.1配体2，4-二羟基苯甲醛-2-苯基喹啉-4-甲酰腙(H3L2)的合成及表征

3.3.2配合物[M(H2L2)(Cl)(H2O)n](M=Cu,n=l(a)，M=Co (b)，Ni，n=2?)的合成与表征

3.3.3配合物[Ln(H2L2)2(H2O)2]·NO3(Ln=La(d)，Pr(e)，Sm(f)，Eu(g)，Tb(h))的合成与表征

3.4配合物与DNA作用的研究

3.4.1配合物a,b和c与DNA作用的研究

3.4.2配合物d，e，f,g和h与DNA作用的研究

3.5本章小结

参考文献

附图：

第四章2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩呋喃、噻吩甲醛Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及与DNA的作用

4.1引言

4.2实验部分

4.3配体及配合物的合成与表征

4.3.1配体HL3，HL4的合成及表征

4.3.2配合物[M(L3)2](M=Cu(a)，Co(b)，Ni(c))的合成与表征

4.3.3配合物[M(L4)2](M=Cu(d)，Co(e)，Ni(f))的合成与表征

4.4配体及配合物与DNA作用的研究

4.4.1配体HL3及配合物a,b和c与DNA作用的研究

4.4.2配体HL4及配合物d，e和f与DNA作用的研究

4.5本章小结

参考文献

附图：

第五章2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩β-二酮类Schiff碱配体及其金属配合物的合成、表征及其与DNA的作用

5.1引言

5.2实验部分

5.3配体及配合物的合成与表征

5.3.1配体H2L5,H2L6的合成及表征

5.3.2配合物[Ln(HL5)(OH)2]2(Ln=La(a)，Pr(b)，Eu(c)，Er(d))的合成与表征

5.3.3配体H2L6的配合物的合成与表征

5.4配体及配合物与DNA作用的研究

5.4.1配体H2L5及配合物a，b，c和d与DNA作用的研究

5.4.2配体H2L6和配合物e，f和g与DNA作用的研究

5.5本章小结

参考文献

附图：

第六章结论与展望

博士期间发表及接收文章情况

已经整理工作及未整理工作

致谢