Cu(Ⅱ)存在下羟基肉桂酸衍生物作为DNA链断剂的作用机理、构效关系以及生物学意义

摘要

我们研究了羟基肉桂酸衍生物(HCAs)即咖啡酸(CaA)、绿原酸(ChA)、芥子酸(SA)、阿魏酸(FA)、3-羟基肉桂酸(3-HCA)和4-羟基肉桂酸(4-HCA)在Cu(Ⅱ)存在下诱导pBR322质粒DNA链断裂损伤情况，结果发现HCAs的促氧化活性与它们的分子结构有密切的关系，具有邻二羟基结构和邻二甲氧基羟基结构的化合物(CaA、ChA和SA)表现出了更高的促氧化活性，其中CaA的活性最高。活性氧清除剂和Cu(Ⅰ)螯合剂的使用抑制了HCAs-Cu(Ⅱ)诱导的DNA链断，这说明活性氧(ROS)和Cu(Ⅰ)在DNA损伤中起着重要的作用。为了阐明HCAs的促氧化机制，我们使用紫外-可见分光光度计研究了CaA和Cu(Ⅱ)的相互作用以及EDTA、溶剂、pH对这种相互作用的影响，证实了CaA本身没有与Cu(Ⅱ)螯合，而是咖啡酸酚氧负离子(ArO-)作为双齿配体与Cu(Ⅱ)进行螯合，形成的络合物有利于分子内电子转移。CaA在Cu(Ⅱ)存在下形成酚氧自由基中间体也通过咖啡酸二聚体的生成得到了证实，而酚氧自由基进一步反应生成了邻醌，邻醌对DNA损伤起着重要的作用。 我们还研究了HCAs对人早幼粒白血病株HL-60的细胞毒活性，结果显示CaA表现出了最高的细胞毒活性。Cu(Ⅱ)的引入对咖啡酸的细胞毒活性的影响具有双向性：即在低剂量的CaA下，Cu(Ⅱ)的引入提高了细胞存活率；而在高剂量的CaA下，Cu(Ⅱ)的引入完全抑制了细胞增殖。而超氧歧化酶(SOD)的加入使Cu(Ⅱ)的双向刺激效果显著减轻，这就证实了氧化应激的水平调控着细胞增殖和细胞死亡。我们的研究结果为促氧化的癌预防作用提供了直接的证据。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩写注释

声明

第一章综述

第一节自由基生物医学研究

第二节生物抗氧剂的促氧化作用研究进展

第三节天然抗氧化剂

参考文献

第二章羟基肉桂酸衍生物的促氧化活性以及细胞毒活性研究：作用机理、构效关系和生物学意义

摘要

引言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

第三章多共轭体系姜黄素类似物的合成

第一节目标化合物设计思路

第二节合成步骤

第三节谱图归属

参考文献

硕士期间发表论文情况

致谢