揭示一种作为类固醇核受体PPARγ激动剂的独特配体

摘要

过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)是核受体家族成员之一，它能够调节机体新陈代谢平衡，是国际上研发治疗糖尿病等代谢类疾病及抗癌药物的热门药物分子靶标。然而，许多副作用局限了这些配体药物的临床使用，如噻唑烷类(TZDs)PPARγ配体药物会导致体重增加、水肿、心力衰竭与肝中毒等。
　　 本课题通过研究前期筛选到的化合物米非司酮(RU-486)，发现该化合物是一种新型PPARγ特异性类固醇激动剂。通过对PPARγ/RU-486复合体进行结晶、X射线衍射、对收集的衍射数据进行解析，我们从分子水平上揭示了这一独特的RU-486在PPARγ配体结合域内的特殊结合模型，从原子水平上解释了RU-486如何通过改变PPARγ配体结合口袋的空间位置以达到其结合和激动作用。罗格列酮是一种典型的PPARγ激动剂，通过比较，我们发现PPARγ/RU-486蛋白复合体的结构与罗格列酮/PPARγ蛋白复合体有着明显的区别，但具有相近的功能。RU-486能够介导PPARγ在糖代谢、脂代谢的作用，通过调节PPARγ基因的表达会诱导脂肪细胞的分化，但这种诱导脂肪生成的副作用明显低于罗格列酮。
　　 通过对LPL，aP2，CD36等PPARγ靶基因的研究，我们揭示了该类固醇药物通过PPARγ对相关信号通路的重要调节作用，该结果很好地阐明了受体和配体相互作用的结构与功能的相关性。我们的研究表明了该类固醇化合物能够作为模板，设计非TZDs类PPARγ配体的衍生物药物，以取代罗格列酮来治疗胰岛素抵抗症。总而言之，RU-486化合物是一种潜在的可被开发用于治疗糖尿病等代谢性疾病的药物。