三氮唑衍生物的合成及对K562和PANC-1肿瘤细胞的抑制作用研究

摘要

三唑环作为药效团呈现出多种生物活性，已有很多的三唑衍生物作为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤药物广泛应用于临床，尤其是三唑类药物来曲唑、阿那曲唑、伏氯唑在临床上的成功应用具有里程碑的意义。三氮唑类衍生物作为新的具有抗肿瘤潜力的化合物,已成为药物化学研发的热点。
　　研究发现,三氮唑类化合物代谢稳定,立体选择性强,且用三唑环替换咪唑环后可降低体外抑制肿瘤细胞活性,但增强体内活性。本研究运用生物电子等排原理和拼合原理，以化合物阿西替尼作为先导化合物，以三氮唑环代替阿西替尼中的咪唑环，以碳碳双键桥连另一个药效官能团吡啶环，生成具有双药效官能团的新化合物；同时尝试以亚甲基连接另一个药效官能团四氮唑，生成一系列新的化合物。
　　本论文的主要工作：
　　1.中间产物合成及表征
　　以4-三氟甲基邻苯二胺为原料在冰醋酸和亚硝酸钠体系中合成5-三氟甲基苯并三氮唑。中间体通过IR、1H-NMR进行结构表征。
　　分别以5,6-二甲基苯并三氮唑\5-三氟甲基苯并三氮唑\苯并三氮唑\5-Cl苯并三氮唑\和氯乙腈为原料，在无水碳酸钾/乙酸乙酯反应体系中合成1-乙氰基-5,6-二甲基苯并三氮唑(2M1)；2-乙氰基-5,6-二甲基苯并三氮唑（2M2）；2-乙氰基-5-三氟甲基苯并三氮唑（F1）；1-乙氰基-6-三氟甲基苯并三氮唑（F2）；1-乙氰基-5-三氟甲基苯并三氮唑（F3）；1-乙氰基苯并三氮唑(B1)；2-乙氰基苯并三氮唑(B2)；2-乙氰基-5-氯苯并三氮唑(C1)；1-乙氰基-6-氯苯并三氮唑(C2)；1-乙氰基-5-氯苯并三氮唑(C3)。中间体均通过IR、1H-NMR进行结构表征。
　　2.目标化合物的合成及表征
　　将中间体2M1；2M2；F1；F2；F3与吡啶-2-甲醛、吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛反应，得到12个新的苯并三氮唑类衍生物。目标化合物均通过IR、1H-NMR进行结构表征。
　　将中间体2M1；2M2；B1；B2；C1；C2；C3与叠氮化钠反应生成7个苯并三氮唑类衍生物（其中一个文献已报道）。目标化合物过IR、1H-NMR进行结构表征。
　　3.抗肿瘤活性筛选：利用MTT法将所得到的目标化合物对慢性粒细胞白血病细胞株K562和胰腺癌细胞株PANC-1进行抗肿瘤活性测试。结果表明，合成的2-苯并三氮唑基-3-吡啶基丙烯腈系列化合物的对K562和PANC-1细胞具有较强的抑制作用，其中化合物2M2P2对K562、PANC-1抑制活性最高，IC50值分别为0.0046μg\mL和0.06μg\mL。而1/2-(1-H-四氮唑-5-基)甲基-5,6-氯/甲基-1/2-H-苯并三氮唑系列化合物对对K562和PANC-1细胞不具有抑制作用。

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主要产物的缩写表

绪论

第一部分 2-苯并三氮唑基-3-吡啶基丙烯腈系列化合物的合成及结构表征

1 引言

2 实验仪器和试剂

3 中间体的合成

4 目标产物的合成

5 结果与讨论

第二部分1/2-(1-H-四氮唑-5-基)甲基-5 , 6-氯/甲基-1/2-H-苯并三氮唑系列化合物生成及结构表征

1 引言

2 实验实验仪器和试剂

3 中间体B1、B2、C1、C2、C3的合成[22][23]

4 目标产物的合成

5 结果与讨论

第三部分 目标化合物的抗肿瘤活性研究

1 引言

2 实验

3 实验过程

4.结果与讨论

结论

1 中间产物合成及表征

2 目标化合物的合成及表征

3 体外细胞活性测试

参考文献

致谢

综述