TERT、CLPTM1L、CHRNA3基因多态性与非吸烟非小细胞肺癌预后影响因素的研究

摘要

目的：
　　探讨影响非吸烟非小细胞肺癌患者预后影响因素；研究TERT、CLPTM1L、CHRNA3基因易感性位点rs2736100、rs401681、rs1057130多态性与非吸烟非小细胞肺癌患者预后的关系；应用生存树方法构建预后子群组，探索因素间的交互作用，并通过预后分组预测非小细胞肺癌患者的生存状况。
　　方法：
　　1.采用前瞻性随访的现场流行病学研究方法。研究对象来源于福建医科大学附属第一医院、协和医院、福总医院2006年12月~2013年12月确诊的非小细胞肺癌非吸烟患者。病例的纳入标准为：①手术或内窥镜取得组织标本经病理确诊；②非吸烟的原发性非小细胞肺癌新发病例；③在福建本地居住10年以上；④排除继发性肺癌及病情危重或不能清晰回答问题者。应用Kaplan-Meier分析生存分布并绘制生存曲线，COX模型进行多因素分析。
　　2.采用分子流行病学研究方法，收集病例外周血5ml，提取DNA，检测TERT、CLPTM1L、CHRNA3多态性位点的基因型。χ2检验基因型的Hardy-Weinberg遗传平衡，COX模型分析不同遗传模型的基因多态性与非小细胞肺癌预后的关系，并进行COX回归多因素分析。
　　3.采用生存树模型对影响因素进行交互作用分析。应用Kaplan-Meier计算不同预后分组的1、3、5年观察生存期和中位生存时间，绘制生存曲线。
　　结果：
　　非吸烟非小细胞肺癌患者的预后影响因素为：性别（HR=0.882，95％CI=0.715-0.962）、病理类型（腺癌：HR=1.439，95%CI=1.063-1.950；未分化癌：HR=1.596，95%CI=1.039-2.451）、肿瘤N分期（N1：HR=2.448，95%CI=1.652-3.626；N2：HR=4.222，95%CI=2.657-6.708；N3：HR=5.857，95%CI=3.601-9.528）、肿瘤大小（肿瘤最大径3~7CM：HR=1.459，95%CI=1.082-1.967；≥7CM：HR=1.788，95%CI=1.002-3.199）、手术治疗（HR=0.427，95%CI=0.301-0.618）、卡氏评分（70分：HR=0.389，95%CI=0.173-0.878；90分：HR=0.345，95%CI=0.141-0.842）。
　　COX单因素分析显示在TERT（rs2736100）隐性模型中，与GT/TT突变型相比，GG纯合型死亡风险显著升高（HR=1.645，95%CI=1.129-2.397）。CLPTM1L（rs401681）隐性模型中，与GA/GG突变型相比，AA纯合型死亡风险显著降低（HR=0.350，95%CI=0.177-0.692）。基因联合作用分析显示，携带不良基因数越多，死亡风险越高。多因素分析结果显示，性别、肿瘤N分期、肿瘤大小、是否手术、卡氏评分、rs2736100（GG基因型）和rs401681（GA/GG基因型）基因多态性是非吸烟肺癌患者的独立预后因素。
　　生存树方法构建预后子群组，预后分组模型揭示低危组（N0期或N1期）中位生存时间长（1283天，95%CI=1165.474-1500.526），高危组（N2期或N3期）的死亡风险高（HR=4.943，95%CI=3.391-7.207）。
　　结论：
　　COX单因素分析发现，TERT（rs2736100）和CLPTM1L(rs401681）基因多态性与非吸烟非小细胞肺癌患者的预后显著相关，rs2736100GG基因型和rs401681GA/GG基因型为不良基因型。联合作用分析结果显示，携带不良基因型个数越多的患者死亡风险越高，其生存时间分布差异有统计学意义（Log-rank P=0.001）。
　　COX多因素分析结果显示，性别、肿瘤N分期、肿瘤大小、是否进行手术、卡氏评分、rs2736100和rs401681基因多态是非吸烟非小细胞肺癌患者的独立预后因素。
　　生存树模型显示，肿瘤N分期是影响非小细胞肺癌预后的最主要因素。生存回归树方法构建预后子群分组分析结果表明N0或N1期的非小细胞肺癌患者预后好，而N2或N3期的非小细胞肺癌患者的预后差。

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英文摘要

第一部分 非吸烟非小细胞肺癌预后影响因素分析

1. 前言

2. 资料与方法

3. 结果

4. 讨论

第二部分 TERT、CLPTM1L、CHRNA3基因多态和非吸烟人群非小细胞肺癌的预后分析

1. 前言

2. 材料与方法

3. 结果

4. 讨论

第三部分 生存树模型在非吸烟非小细胞肺癌预后中的运用

1. 前言

2. 生存树方法的基本原理

3. 研究对象

4. 统计方法

5. 结果

6. 讨论

研究的特色与不足

结论

参考文献

已发表的文章

致谢

综述

参考文献