CYP2C9*3,VKORC1-1639 G>A和CYP4F2 rs2108622基因型对华法林治疗患者的出血并发症风险的影响

摘要

目的：探讨华法林剂量相关的基因型--细胞色素P450酶2C9基因（CYP2C9*3）、维生素K环氧化物还原酶复合体1基因（VKORC1-1639G>A）、细胞色素P450酶4F2基因（CYP4F2rs2108622）多态性对心脏瓣膜置换术后患者华法林治疗的出血并发症风险的影响。
　　方法：纳入从2011年1月至2013年8月在福建省立医院心血管外科接受手术治疗的患者。抽取患者的外周血提取基因组DNA，应用聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）-基因测序法检测患者的CYP2C9*3、VKORC1-1639G>A、CYP4F2rs2108622的基因型。采用SPSS19.0统计软件Cox比例风险回归模型评估华法林剂量相关基因型与过度抗凝及出血并发症之间的关系。
　　结果：总共纳入196例患者，平均年龄50.8±10.7岁，40.8％为男性，平均累积随访26.9±11.8个月。在434人年中发生18例严重出血和59例轻度出血。对于CYP2C9*3基因型，AC等位基因增加过度抗凝[国际标准化比值(INR)＞4]的风险[风险比(HR)7.10；95%可信区间(CI):2.54-19.79]，而没有增加出血的风险（HR0.29；95% CI:0.12-14.21）。对于VKORC1-1639G>A基因型，AA等位基因增加总出血的风险（HR3.14；95% CI:1.14-8.68），而没有增加过度抗凝（HR2.45；95% CI:0.79-7.63）、轻度出血（HR2.81；95% CI:0.80-9.93）或严重出血（HR4.59；95% CI:0.86-24.48）的风险。CYP4F2rs2108622突变基因型未显著增加出血（HR0.89；95% CI:0.43-1.82）或过度抗凝（HR0.43；95% CI:0.16-1.13）的风险。对于VKORC1-1639G>A基因型，Kaplan-Meier生存曲线显示，AA等位基因患者发生总出血事件所经过的时间比GG和GA等位基因患者显著缩短（log-rank检验，P=0.03），而CYP2C9*3或CYP4F2rs2108622基因型患者无此效应（P=0.17和0.80）。
　　结论:CYP2C9*3杂合突变型携带者过度抗凝的风险增加，但出血事件的风险并没有增加。VKORC1-1639G>A纯合突变型携带者出血事件的风险增加。而CYP4F2 rs2108622基因型与过度抗凝及出血并发症之间无显著关系。VKORC1-1639G>A可能是中国华法林抗凝治疗患者出血并发症的主要遗传因素。

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引言

材料与方法

1. 材料

2. 研究方法

结果

1. 患者的人口学特征及临床特征

2. 基因型频数、频率、等位基因频率的分布情况以及 Hardy-Weinberg 平衡定律检验

3. 我们研究的三个基因与Singh [3]、Yuan [16] 、Zen g [62]和NCBI [63]相关研究的相应基因型频率分布比较

4. 基因型的过度抗凝及出血并发症发生率

5. 基因型与过度抗凝、出血并发症风险的关联性

讨论

1. 基因多态性

2.CYP2C9*3、VKORC1-1639 G>A、CYP4F2rs2108622基因型与过度抗凝、出血并发症风险的关联性

3. 研究的局限性与展望

结论

参考文献

致谢

华法林剂量相关基因型与抗凝效果的相关性研究

参考文献