GWAS鉴定的单核苷酸多态性位点与中国东南沿海的女性乳腺癌遗传易感性的关联分析

摘要

目的：乳腺癌是全球范围内导致女性癌症诊断和癌症死亡的最主要的原因，中国人群的乳腺的发病率和死亡率亦趋于上升。故乳腺癌的早期筛查与早期诊断受到了越来越多国内外学者的关注。而乳腺癌是一种复杂性疾病（Complex disease）,其发生与发展是遗传及非遗传危险因素（环境，生活方式，生殖等）共同作用的结果。关于乳腺癌的遗传危险因素，在过去的十余年中，全基因关联性研究逐渐成为了挖掘低外显性常见突变[主要是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）]的主要方式。且大量独立的后期验证研究表明：在不同环境，不同地域，不同种族中，不同SNPs位点对乳腺癌的遗传易感性的影响有着显著的差异，不同位点在不同人群中是否仍与乳腺癌的患病风险有关仍需要通过研究来进一步验证。因此，我们甄选了八个全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWASs）最新发掘的乳腺癌遗传易感性位点，探索其与中国东南沿海女性乳腺癌（包括乳腺癌各种亚型）发病的相关性。
　　方法：我们纳入了1156例乳腺癌病例和1256例健康对照进行病例对照研究。首先，我们对全部的研究对象进行了流行病学调查，内容主要涵盖一般人口学特征、月经史、生育史、激素替代治疗史、个人乳腺疾病史和乳腺癌患病家族史等几个方面，以此建立流行病学数据库；同时，我们收集了相应研究对象的全血标本，并进一步提取了基因组DNA，建立了遗传学数据库。我们在美国国立卫生研究所下GWAS网站上检索与乳腺癌患病风险具有显著关联的遗传易感位点，经过筛选得到了八个重要的乳腺癌遗传易感位点。采用SNP scanTM技术对所有样本进行SNP基因分型。应用非条件Logistic回归模型计算单核苷酸多态性位点与乳腺癌患病风险之间的比值比（odds ratios, ORs）及其95%可信区间（95%confidence interval，95%CI），并对潜在的混杂因素（年龄，月经初潮年龄和乳腺癌家族史）进行校正。
　　结果：我们首次验证了位点rs12922061，rs2290203和rs2981578与东南沿海女性乳腺癌的遗传易感性显著相关，其OR值分别为1.209（95%CI：1.064-1.372）、1.176（95%CI：1.048-1.320）和0.852（95%CI：0.759-0.956）。通过Bonferroni校正（P值：0.00625），位点rs12922061和rs2290203仍具有统计学意义。在分层分析中，我们观察到其余的五个单核苷酸多态性位点分别在不同亚组分层中与乳腺癌的患病风险相关。然而，经过Bonferroni校正（P值0.000446），这些位点在各分层中均无统计学意义。通过叠加分析显示：个体携带危险等位基因的个数越多，其乳腺癌的患病风险就越高。基因-环境的交互分析表明：基因-环境的交互作用与乳腺癌的患病风险有显著相关性。
　　结论：位点rs12922061，rs2290203与rs2981578与东南沿海女性乳腺癌的患病风险有关。位点rs10474352，rs10816625，rs2296067，rs4951011和rs9693444与不同亚群分层之间存在显著的关联。多个危险等位基因的叠加作用会增加乳腺癌的患病风险。基因-环境的交互作用在乳腺癌发病中有着潜在的作用。

目录

声明

附录

前言

材 料 与 方 法

1 研究对象

2 SNPs的筛选

3 主要仪器设备及试剂

4 实验方法

5.统计学分析

结果

1 研究对象的一般人口学特征及分子病理学资料

2 SNPs位点与乳腺癌易感性的关系

3 SNPs位点与乳腺癌患病风险的分层分析

4 位点rs12922061 and rs2290203的叠加效应分析

5 基因环境交互作用分析

讨论

结论

参考文献

综述:乳腺癌遗传易感性的研究及进展

致谢