胆汁酸受体TGR5多种配体的减肥效果比较及分子机制研究

摘要

随着人们生活方式的改变，罹患肥胖症者越来越多，伴随而来的多种代谢性疾病，更是严重威胁人类健康。增加能量消耗被看作是最安全、最有前景的非手术减肥方法。G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor for bile acids, TGR5）与法尼酯X受体（farnesol X receptor, FXR）同属胆汁酸受体，共同调节胆汁酸的动态平衡和信号通路，都能调节糖代谢。TGR5在褐色脂肪（brown adipose tissue, BAT）线粒体上高表达，通过胆汁酸－TGR5- cAMP- D2- T3- UCP通路导致三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP）合成降低，进而调节能量代谢的动态平衡，以达到减肥效果。齐墩果酸（oleanolic acid, OA）是TGR5天然植物配体，能够降低后天肥胖小鼠体重，提高其糖耐量水平。除了OA外，鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid,CDCA）、脱氧胆酸（deoxycholic acid,DCA），石胆酸（lithocholic acid,LCA）和胆酸（cholic acid,CA）也是TGR5天然配体。为了探索激活褐色脂肪中高表达的TGR5受体能否调节能量代谢、消耗能量达到减肥效果及其分子机制，并评价TGR5不同配体减肥效果差异，我们做了如下研究：
　　（1）OA对野生型（WT）和 TGR5基因敲除（TGR5-/-）肥胖小鼠减肥效果对照实验
　　取6周龄野生型小鼠（wide type, WT）和TGR5-/-雄性C57BL/6小鼠，两种类型小鼠各自分为两组，分别用NF、HF喂养8周后，对NF组小鼠再用NF喂养8周。HF组小鼠随机分为两组，再分别用HF、HF+OA喂养8周后测体重、做糖耐量实验、胰岛素抵抗实验，并取肝脏、血液、WAT、BAT标本。可观察到TGR5的激活可调节OA诱导的减重及降血糖效应、提高肥胖小鼠的糖耐量水平；TGR5激活可减轻肝脏组织脂质沉积；TGR5可调节肝脏糖代谢相关基因的表达。
　　（2）TGR5不同配体对高脂诱导肥胖小鼠减肥效果对照实验
　　将野生型小鼠分别用NF、HF喂养10周后，对NF组小鼠再用NF喂养10周，对HF组小鼠再分别用HF、HF+OA(H)、HF+OA(L)、HF+CDCA、HF+CA、HF+DCA、HF+LCA喂养10周后分别测体重、做糖耐量实验、胰岛素抵抗实验，并取肝脏、血液、WAT、BAT标本、观察TGR5不同配体减肥效果差异。可观察到CDCA、CA和OA可有效降低体重、提高糖耐量水平、降低血清胰岛素水平、缓解肝脏脂质沉积及调节脂肪代谢相关基因的表达。

目录

声明

附录 英文缩略词表

前言

第一部分 OA对野生型（WT）和TGR5基因敲除（TGR5-/-）肥胖小鼠减肥效果对照实验

1.1 引 言

1.2 材料与方法

1.3 结果

1.4 讨论

1.5 结论

第二部分 TGR5不同配体对高脂饮食诱导的肥胖小鼠减肥效果对照实验

2.1 引言

2.2 材料与方法

2.3 结果

2.4 讨论

2.5 结论

全文总结

参考文献

综述:TGR5相关研究及其对糖脂代谢的影响

致谢