小分子TKI来那替尼的杂质合成方法及利胆药保胆健素的合成新工艺研究

摘要

本论文以络氨酸激酶抑制剂来那替尼的杂质和利胆药保胆健素为研究对象，对其合成方法进行探讨研究，共包括以下两部分：
　　第一部分：来那替尼的杂质合成方法探究
　　来那替尼(Neratinib)是由惠氏制药有限公司最先开发的一种新型的不可逆的 ErbB受体络氨酸激酶抑制剂(ErbB-TKI)，能有效抑制ErbB-1酪氨酸激酶和ErbB-2酪氨酸激酶活性，目前正处于III期临床试验而并未上市。来那替尼的杂质来源主要是来那替尼的降解产物和工艺杂质，文献报道共有11个杂质化合物。本研究以该11个化合物为研究对象，通过文献调研设计其合成路线，以3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉与3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺为起始原料制备杂质B，并以杂质B为关键中间体，对该化合物C6-NH2进行修饰，完成了该11个化合物的合成，该11个化合物均通过质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行结构验证。
　　第二部分：保胆健素的合成新方法
　　保胆健素被称之为“高效理想的真正的利胆剂”，是由法国纳化制药厂(Laphal Laboratories)研制成功并投放到市场，其主要活性成分是3,3'-二羟基二丁醚。本研究以价格低廉的3-氯-1-丙烯为起始原料，先后通过格利雅反应、威廉姆森成醚反应、环氧化反应和还原开环反应成功合成目标化合物。合成路线简单易控，原料价廉易得，四步总收率高达35％。目标化合物及中间体均通过核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行结构验证。

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英汉缩略语名词对照

中文摘要

英文摘要

第一部分 来那替尼杂质的合成

第一章 引言

1 来那替尼研究进展

2 来那替尼的杂质

第二章 合成路线设计

1 主要设计思路

2 化合物D、E、G侧链合成设计

第三章 结果与讨论

1 杂质C的合成

2 杂质D的合成

3 杂质E的合成

4 杂质F的合成

5 杂质G的合成

6 杂质H的合成

第四章 本部分小结

第五章 实验部分

1 实验试剂与仪器

2 实验操作

参考文献

第二部分 3,3'-二羟基二丁醚的简单合成

第一章 引言

第二章 合成路线的设计与选择

1 合成路线的设计

2 合成路线

第三章 结果与讨论

1 化合物10的合成

2 化合物11的合成

3 化合物12的合成

4 化合物1的合成

第四章 本部分小结

第五章 实验部分

1 仪器与试剂

2 实验操作

参考文献

附录一 化合物 1H-NMR、13C-NMR图谱

附录二 来那替尼杂质及其中间体MS图谱

文献综述:来那替尼研究进展

致谢

硕士期间发表的文章