盐酸阿洛司琼的合成

摘要

肠易激综合征(IBS)是一种常见胃肠道疾病，主要表现为腹痛(胃气胀、腹胀、排便不畅)和腹泻、便秘、或者腹泻便秘交替。目前，IBS发病原因仍不清楚。盐酸阿洛司琼(Alosetron Hydrochloride)是一种有效的、高选择性5-HT<,3>受体拮抗剂，是近年来FDA批准的第一个IBS治疗新药，用于治疗女性非便秘型IBS。盐酸阿洛司琼的商品名为Lotronex，系英国葛兰素威康(Glaxo Wellcome)公司开发的，于2000年3月份在美国首次上市。其化学名为2,3,4,5．四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮盐酸盐。 本论文主要进行了盐酸阿洛司琼的合成研究，参考有关合成文献，改进了合成工艺，更适合工业化生产。盐酸阿洛司琼的合成采取以2,4．哌啶二酮为起始原料，与N-甲基-2*苯肼进行缩合，然后在硫酸存在下环合得2,3,4，5．四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮，再与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合，最后与盐酸成盐。总收率为40.7％，比已报道的合成方法得到的收率高。为了提高盐酸阿洛司琼的收率，降低原料成本，进行了大量的合成实验，探讨了各步反应机理和反应条件的优化，建立了中控指标。在合成实验过程中，对中间体的后处理进行改进，取得很好的效果。其中，用N，N二甲基甲酰胺替代乙醇对中间体2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮重结晶，中间体的纯度提高了10％；用乙酸乙酯萃取水层回收原料2,3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮，使盐酸阿洛司琼的总收率提高了2％。实验合成的盐酸阿洛司琼经过元素分析、红外、紫外、核磁共振氢谱、氢-氢COSY谱、核磁共振碳谱、碳．氢COSY谱、质谱，证实与其结构一致。因此，本文所改进的合成工艺是可行、方便、收率高，为盐酸阿洛司琼的合成提供了可供参考的新的合成工艺。

目录

文摘

英文文摘

声明

1绪论

1.1肠易激综合征

1.2 IBS的治疗

1.3 IBS的新药研究进展

1.4盐酸阿洛司琼

1.4.1药品名称及结构

1.4.2命名依据

1.4.3新药类属

1.4.4国内外有关该品的研究现状和生产使用情况

1.4.5国内外有关该品的专利及行政保护情况

1.4.6盐酸阿洛司琼的性质

1.4.7盐酸阿洛司琼的作用

1.4.8开发盐酸阿洛司琼的意义

2盐酸阿洛司琼的药理与毒理

2.1药效学

2.1.1作用机理

2.1.2动物和人体实验

2.2药代动力学

2.2.1吸收

2.2.2代谢与排泄

2.2.3年龄和性别的影响

2.2.4药物相互作用

2.3临床实验

2.4不良反应

3盐酸阿洛司琼的合成文献综述

3.1盐酸阿洛司琼的制备方法概述

3.1.1 2,4-哌啶二酮法

3.1.2 2-(1-甲基吲哚-2-基)乙胺法

3.2合成路线的评估和选择

4盐酸阿洛司琼的合成

4.1实验部分

4.1.1原料来源及规格

4.1.2主要仪器及设备

4.1.3中间体5,6二氢-4-(N-甲基-2-苯肼)-2-(1H)-吡啶酮的合成

4.1.4中间体2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮的合成

4.1.5中间体2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮的合成

4.1.6盐酸阿洛司琼粗品的合成

4.1.7盐酸阿洛司琼的纯化

4.2结果与讨论

4.2.1中间体5,6二氢-4-(N-甲基-2-苯肼)-2-(1H)-吡啶酮

4.2.2中间体2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮

4.2.3中间体2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮

4.2.4盐酸阿洛司琼粗品

4.2.5盐酸阿洛司琼精品

4.2.6盐酸阿洛司琼总收率及成品质量

4.2.7三废的处理

4.3盐酸阿洛司琼结构确证

4.3.1理化特性

4.3.2元素分析

4.3.3红外吸收光谱(IR)

4.3.4紫外吸收光谱(UV)

4.3.5核磁共振氢谱(1HNMR)

4.3.6氢-氢COSY谱(H-H COSY)

4.3.7核磁共振碳谱(13CNMR)和碳-氢COSY谱(C-H COSY)

4.3.8质谱(MS)

4.3.9粉末X-衍射

4.3.10综合解析

5结论

致谢

参考文献

附录