中间体(R)-dimethyl2-(1-benzyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2-(1H-inden-2-yl)malonate的合成

摘要

天然产物(–)-actinophyllic acid是Tony Carroll研究小组于2005年从生长于澳大利亚远北昆士兰的植物Alstonia actinophylla树叶中提取分离出的一种吲哚生物碱。该天然产物具有显著抑制羧肽酶U(CPU)的活性,是一种高效的内源性纤溶抑制剂,能抑制血栓的形成。(–)-actinophyllic acid结构新颖复杂,包含五个手性中心,且具有在其他吲哚生物碱中少见的氮杂双环[4.4.2]十二烷骨架片段、氮杂双环[4.2.1]壬烷骨架片段和八氢吡咯[1,2-a]氮杂吖辛因骨架片段。本课题开展对(–)-actinophyllic acid结构中C15手性中心的构建,以手性3-羟基-2-吡咯烷酮作为手性合成子,通过对C3位羟基的修饰引入手性官能团结构,再进一步进行修饰引入吲哚结构以完成吲哚衍生物86的不对称合成。该化合物可运用于(–)-actinophyllic acid的全合成中。
　　本论文以(R)-4-氨基-2-羟基丁酸61作为手性源,经过酯化反应和内酰胺化两步反应完成了手性合成子38的合成。通过对该化合物进行修饰得到手性化合物(R)-69。随后C3位羟基转化为对硝基苯磺酰氧基(NsO)后得到的79b与丙二酸二甲酯通过亲核取代反应,制备了构型翻转的手性化合物吡咯烷酮(S)-78。化合物(S)-78与邻硝基苯乙酰氯经过酰化反应得到化合物81。氢化还原81的硝基成氨基,再与羰基缩合成亚胺,双键异构后即形成吲哚81。该路线全过程以9步4％的总收率得到关键中间体(R)-dimethyl2-(1-benzyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2-(1H-inden-2-yl)malonate(86)。整个合成路线中,不仅探索了一条合成C3手性取代的2-吡咯烷酮的新路线,并将其成功运用于(–)-actinophyllic acid中间体的不对称合成,为(–)-actinophyllic acid的全合成奠定了重要的基础。