基于本体的三类上市疫苗相关不良反应数据挖掘与分析

摘要

疫苗作为当代医学最伟大的发明之一，在过去的两个多世纪里对于减轻传染病给人类带来的苦难、延长人类平均寿命起到了不可替代的重要作用。然而，疫苗接种经常伴随着一些不良反应(adverse event,AE)的发生，其中一些不良反应是严重的甚至致命的。理解掌握特定疫苗不良反应发生谱系对于预测潜在的严重不良反应(serious adverse event,SAE)、改善疫苗安全性至关重要。鉴于此，疫苗安全警戒(vaccine pharmacovigilance)作为一门新兴的医药科学，旨在收集、检测、评估、监控和预防疫苗相关的不良反应。
　　基于此论文作者参与开发的不良反应本体(Ontology of Adverse Events,OAE)方法，本文重点研究了三类具有代表性的上市疫苗不良反应发生谱系。首先，对预防甲肝和乙肝的单价疫苗(Havrix和 Engerix-B)及联合疫苗(Twinrix)相关的不良反应进行了统计分析并做了基于本体的分类研究。在此基础上，设计了一种整合MCMC抽样的逻辑回归模型用于预测疫苗间的相互作用对不良反应结果的影响；其次，基于不良反应报告系统(Vaccine Adverse Event Report System,VAERS)数据库数据和PubMed文献荟萃分析数据，对卡介苗(BCG)作为结核病预防性疫苗和膀胱癌治疗性疫苗相关的不良反应进行了本体化的统计分析研究；最后，对上市布鲁氏菌病疫苗(S19、Rev1和RB51)在动物和人群中引发的不良反应进行了基于本体方法的荟萃分析研究。本文的研究结果不仅有利于上市疫苗安全性的监督管理，而且有助于设计更为安全有效的新疫苗。与此同时，本文研究方法同样适用于其他上市疫苗相关的不良反应数据挖掘与分析。
　　本文主要研究结果如下：
　　①自2001年5月至2015年7月，对于年龄不小于18岁的接种者，VAERS累计报道了941、3885和1624例不良反应案例分别与Havrix、Engerix-B和Twinrix有关。经过一系列生物医学信息统计筛选，我们共计得到了46、69和82个有统计学意义的AEs分别与Havrix、Engerix-B和Twinrix有关。基于OAE的分类分析表明：这些有统计意义的AEs主要涉及到接种者的行为和神经学病变、免疫系统、视觉系统和肝胆系统。其中29个AEs被归集为SAEs，且黄疸是唯一个与三种疫苗都相关的SAE。为了识别两种单价苗同时使用而潜在发生的疫苗-疫苗相互作用信号，我们设计了一个整合MCMC抽样的逻辑回归模型。基于该模型，13个AEs的发生被识别出受到疫苗与疫苗之间的协同相互作用影响。此外，同时采用OAE和MedDRA对这13个 AEs进行了等级分类，针对分类结果所做的比较分析清晰地表明了OAE在AE等级分类分析上的诸多优势。
　　②从397例VAERS报道的BCG疫苗接种不良反应案例中，我们共计得到了64个有重要统计意义的AEs与BCG作为结核病预防性疫苗接种有关；14个有统计意义的AEs与BCG作为膀胱癌治疗性疫苗有关。从PubMed文献库中获得的41篇同行评议论文荟萃分析挖掘出了48个AEs与结核病预防性BCG疫苗有关；43个AEs与膀胱癌治疗性BCG疫苗有关。基于OAE的本体等级分类研究指出：BCG作为结核病预防性疫苗相关的不良反应主要集中在免疫系统、皮肤和呼吸系统；相比之下，BCG作为膀胱癌治疗性疫苗相关的不良反应主要发生在泌尿系统。尽管 BCG两种用途引发的不良反应谱系截然不同，我们依然发现三种 AEs同时与 BCG的这两种用途有关，即寒栗、肺炎和C反应蛋白水平升高。此外，针对VAERS数据库中24例 BCG疫苗接种相关的死亡案例报告的荟萃分析表明疫苗接种者的实际年龄、同时接种的其他疫苗和接种者自身免疫状态对死亡结果的发生有重要影响。
　　③基于PubMed文献库检索到的27篇同行评议论文，我们的荟萃分析识别出20种AEs发生在动物的布鲁氏菌病疫苗接种过程中；46种AEs发生在由于非主观原因而意外接种动物布鲁氏菌病疫苗的人群中。OAE等级分类研究表明：这些动物相关的不良反应主要集中在动物的免疫和生殖系统，并最终导致流产或不孕不育的发生；而人相关的不良反应主要涉及到行为和神经学方面的病变，并表现出类似流感发生的症状，这与人类直接感染布鲁氏菌出现的临床症状是基本一致的。另一方面，基于方差分析的线性匹配模型用于检测动物在疫苗接种过程中的哪些变量对流产不良反应的发生有重要影响。模型结果指出接种动物种属类型、接种疫苗剂量和疫苗接种途径三个变量对流产发生有重要影响；其他两种变量(接种动物年龄和接种疫苗类型)对流产的发生无显著性影响。总的来说，本研究的结果有利于我们更好的理解布鲁氏菌病疫苗引发的人畜不良反应，同时有助于未来设计更安全有效的布鲁氏菌病疫苗。

目录

1 绪 论

1.1疫苗不良反应

1.2疫苗不良反应数据

1.3疫苗不良反应数据标准化

1.4本文研究的疫苗对象

1.5本文研究的主要内容和研究特色

2原理和方法

2.1疫苗不良反应数据来源

2.2医学信息统计分析法

2.3不良反应本体

2.4整合MCMC抽样的逻辑回归模型

2.5 ANOVA建模分析法

3甲肝和乙肝单价疫苗及其联合疫苗的不良反应谱系

3.1 在 VAERS中提取与 Havrix, Engerix-B和 Twinrix相关的 AE数据

3.2筛选有统计学意义的AEs

3.3基于OAE方法的AE等级层次分类

3.4严重不良反应SAEs

3.5 Havrix和Engerix-B协同作用影响的不良反应

3.6比较验证在AE分类研究中OAE之于MedDRA的优势

3.7甲肝和乙肝疫苗不良反应谱系分析讨论

3.7本章小结

4卡介苗不良反应谱系

4.1在VAERS中提取与BCG相关的AE数据

4.2针对VAERS中BCG相关AE数据的统计筛选分析

4.3基于文献荟萃分析的与BCG相关的AE数据

4.4基于两类数据分析得到的不同BCG用途相关的SAE谱系

4.5 BCG相关的最严重不良反应—死亡

4.6卡介苗不良反应谱系分析讨论

4.7本章小结

5布鲁氏菌病疫苗相关不良反应谱系

5.1从文献中荟萃提取与布鲁氏菌病疫苗相关的不良反应数据

5.2 基于 OAE的动物和人相关布鲁氏菌病疫苗不良反应的等级层次分析

5.3 基于 ANOVA 分析法识别对动物流产的发生有重要影响的变量

5.4动物接种过程中不同变量对流产不良反应发生的影响

5.5布鲁氏菌病疫苗不良反应谱系分析讨论

5.6本章小结

6结论与展望

6.1研究结论

6.2前景展望

致谢

参考文献

附录

A.作者在攻读学位期间发表的论文目录：

B.作者在攻读学位期间参加的国际学术会议：

C.作者在攻读学位期间参与的科研项目：