右美托咪定对人工流产笑气镇痛效应的影响和机制研究

摘要

笑气(Nitrous oxide，N2O)用于人工流产术的麻醉镇痛有其优势和不足。右美托咪定(Dexmeditomidine，Dex)是一种新型的α2肾上腺素受体激动剂，在麻醉辅助用药方面，是麻醉和临床医师的一种新的选择。目前国内及国际上关于右旋美托米啶与笑气联合应用的相关研究极少。本研究通过动物实验探讨N2O和Dex联合应用的可能镇痛机制，并从临床上观察两药联合应用的镇痛效应，以评价两药联合应用的价值；另外，还通过比较笑气镇痛人流与药流的临床疗效和费用成本，以评价哪一种流产方式更具优势。
　　第一部分：右美托咪定及笑气对子宫收缩痛大鼠脊髓背角小胶质细胞p38 MAPK表达的影响
　　目的：观察子宫收缩痛大鼠及应用笑气﹙N2O﹚、右美托咪定﹙Dex﹚镇痛后脊髓背角磷酸化p38表达的变化，以探讨N2O、Dex及其联合应用对子宫收缩痛产生镇痛作用的可能机制。方法：以行为学测试结合免疫组织化学和Western blot方法，观察子宫收缩痛大鼠发生扭体反应的次数、胸腰段（T12-L2）脊髓背角p-ERK/ERK、p-JNK/JNK和p-p38/p38的表达及p-p38表达的细胞类型；观察单独应用N2O、Dex及联合应用Dex和N2O后子宫收缩痛大鼠发生扭体反应的次数及脊髓背角磷酸化p38表达的变化。结果：催产素（OXT）诱导的子宫收缩痛对脊髓背角p-ERK/ERK和p-JNK/JNK信号通路无明显影响，但可激活脊髓背角小胶质细胞的p-p38/p38信号通路；且鞘内注射p38 MAPK抑制剂SB203580可以缓解OXT诱导的子宫痉挛性收缩痛；另一方面，单独应用N2O、Dex及联合应用N2O、Dex后，均可缓解OXT引起的大鼠子宫收缩痛，并显著地抑制大鼠脊髓背角p-p38的表达上调；N2O、Dex联合应用比单独吸入N2O的镇痛作用更明显，对大鼠脊髓背角 p-p38表达上调的抑制作用更显著。结论：大鼠脊髓小胶质细胞p38MAPK的活化参与了子宫收缩痛的形成与发展；N2O、Dex单独或联合应用对子宫收缩痛均有明显的镇痛作用，且联合应用效果更佳，其作用机制可能是通过下调脊髓背角 p-p38的表达，进而抑制小胶质细胞的激活而发挥作用。
　　第二部分：右美托咪定联合笑气镇痛在人工流产术中的临床应用研究
　　目的：研究右美托咪定(Dex)对笑气(N2O)在人工流产中镇痛效应的影响。方法：选择门诊自愿要求人工流产终止妊娠的妇女100例（ASA I-II），随机分为五组，Dex联合N2O组（D1、D2、D3、D4组）及单纯N2O组(C组)，每组各20例。D1、D2、D3、D4组分别单次静注Dex0.2μg/kg、0.4μg/kg、0.6μg/kg、0.8μg/kg，观察给Dex前(T0)、输注Dex后即刻(T1)、5min(T2)和10min(T3)、N2O吸入1min即刻(T4)、人流手术开始后1min(T5)、3min(T6)、人流手术结束时(T7)手术妇女的SBP、DBP、SpO2、HR、RR、BIS值的变化，并进行RRS镇静评分；手术结束时进行VAS疼痛评分、满意度综合评分，记录可能出现的不良反应。结果加用Dex后，D1、D2、D3、D4组手术妇女BIS值均低于C组(P＜0.05)，D2、D3、D4组手术妇女的RRS镇静评分高于C组(P＜0.05)，且与Dex剂量相关；联合用药后手术妇女的VAS疼痛评分明显降低、满意度综合评分显著增加(P＜0.05)，其中D2、D3组镇痛效应增强53.5％～65.3%；BIS值与增加N2O吸入浓度无关；D2、D3、D4组出现窦性心动过缓病例数分别为1例(5%)、3例(15%)、5例(25%)。结论：应用Dex单次静脉泵注联合50%N2O与50%氧气混合气体面罩吸入有助于提高人流手术中的镇静镇痛效果，临床推荐Dex0.4μg/kg为联合N2O应用的最佳剂量。
　　第三部分：药物与手术方法终止早孕的临床与卫生经济学研究
　　研究背景：手术流产和药物流产这两种流产方式目前在中国应用广泛。很多研究对两种流产方式的临床疗效、并发症、副作用以及可接受性进行了比较，但对于两种流产方式的卫生经济学评价目前国内尚未见报道。目的：本研究将从临床和卫生经济学两方面，在妊娠≤49天要求终止妊娠的妇女，对应用笑气吸入镇痛人工流产负压吸引术或米非司酮配伍米索前列醇药物流产两种方式的临床疗效、并发症、副作用、满意度及其费用成本进行比较，以评价哪一种流产方式更具优势。方法：430名早孕要求终止妊娠的妇女参与了研究。妇女们根据自己的意愿选择药物流产或手术流产。本研究采用成本最小化分析法作为卫生经济学评价的方法。患者为终止妊娠到门诊就诊期间发生的所有费用均计入成本内。结果：430名妇女中219人（51％）选择药物流产方式终止妊娠、211人（49％）选择手术方式终止妊娠。手术流产的成功率明显比药物流产要高(100%vs.90%，p＜0.001)。手术流产组流产后初始人均总费用比药物流产组明显高得多（367.56±21.31元vs.279.25±9.48元，p=0.012），前者的人均总费用比后者多出32%[(367.56-279.25)/279.25]。然而，在随后两周内接受药物流产的妇女由于流产失败和持续性阴道流血因素的影响，花费有所增加。当这些费用累积后，两组流产妇女最终累积人均总费用是基本相同的（379.03±27.75元vs.375.16±12.81元，p=0.42）。结论：手术流产的成功率明显比药物流产要高；妇女对两种流产方式都表现出较高的可接受性，药物流产组的的满意度评分高于手术组；两种流产方式的人均总费用没有明显区别。流产失败和持续性阴道流血是导致药物流产最终费用增加的主要原因。

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第一部分右美托咪定及笑气对子宫收缩痛大鼠脊髓背角小胶质细胞p38 MAPK表达的影响

第一章前言

第二章材料与方法

第三章结果

第四章讨论

结论

参考文献

第二部分右美托咪定联合笑气镇痛在人工流产术中的临床应用研究

第一章前言

第二章资料和方法

第三章结果

第四章讨论

结论

参考文献

第三部分药物与手术方法终止早孕的临床与卫生经济学研究

第一章前言

第二章资料和方法

第三章结果

第四章讨论

结论

参考文献

全文结论

综 述

附录一：就读期间发表的论著1

附录二：就读期间发表的论著2