羟考酮复方缓释片及鼻腔喷雾剂的研究

摘要

盐酸羟考酮为阿片受体纯激动剂，是从生物碱蒂巴因（thebaine）中提取合成的阿片类中枢神经止痛药，已有90多年临床应用历史。盐酸羟考酮在结构上与吗啡类似，但药理上具有许多优于吗啡的特点。该药具有生物利用度高，镇痛效果好，副作用小等特点，其单复方制剂在临床上广泛用于中到重度疼痛的治疗。近年来，盐酸羟考酮在治疗癌性疼痛方面得到了各国医药工作者的关注，开发了很多新剂型。 盐酸羟考酮罗通定复方制剂是由我国自主开发的盐酸羟考酮复方制剂，该制剂中的罗通定是由防己科植物华千金藤中提取的一种生物碱，是多巴胺（DA）受体阻滞剂，其镇痛效果和曲马多相当，但无成瘾性。此药在镇痛的同时不仅没有曲马多的恶心、呕吐的副作用，且具有催眠、安定作用，对各种急慢性疼痛均有效。研究证实，盐酸羟考酮和罗通定按一定比例组成复方，在镇痛作用上有协同作用，同时可减少成瘾等不良反应。 本论文首先对盐酸羟考酮罗通定复方缓释片的处方进行筛选及优化。处方前研究主要对罗通定缓释片、盐酸羟考酮缓释片分别建立了可靠的UV释放度测定方法，含量测定方法以及含量均匀度测定方法，然后建立了盐酸羟考酮罗通定复方缓释片的HPLC释放度测定法。处方研究主要对罗通定缓释片的速释层进行了处方优化，然后进行了盐酸羟考酮缓释片的制备研究，并对所筛选的处方和工艺进行了验证。研究表明所制备的复方缓释片的处方合理、工艺简便，重现性和稳定性好。 本论文还进行了盐酸羟考酮鼻腔喷雾剂的处方筛选及优化。首先对盐酸羟考酮进行了溶液Ph 稳定性试验，在此基础上采用以羊鼻黏膜体外吸收试验进行吸收促进剂的筛选，发现了一种对盐酸羟考酮促渗效果较明显的吸收促进剂，并进一步评价了该吸收促进剂在不同浓度下的促渗效果及纤毛毒性，从而确定了吸收促进剂的最佳用量；另外还建立了HPLC含量测定方法及稳定性分析方法。研究结果显示：选定的吸收促进剂可使盐酸羟考酮透过羊鼻黏膜的累积渗透量增加1.8倍；所建立的含量测定方法及稳定性分析方法准确、灵敏，辅料及降解产物不干扰主药测定。