益生菌联合早期肠内营养对重型颅脑损伤患者肠道免疫及感染的影响

摘要

胃肠道作为人体最大的免疫器官,其受损将导致机体免疫功能下降。严重创伤患者早期过度的炎症反应及肠道缺血缺氧可导致患者胃肠功能障碍及肠道局部免疫受损。由于重型颅脑损伤患者常伴有下丘脑-垂体-肾上腺轴与脑-肠轴活动受累,炎症反应程度往往比其他创伤患者更强烈,肠功能受损更为严重,患者普遍存在机体免疫平衡紊乱,感染发生率较高。因此,促进肠功能恢复,维持肠道免疫功能对降低SHI患者感染发生率,改善预后有着积极的意义。
　　肠道菌群平衡与肠道局部免疫密切相关。肠道的缺血缺氧可导致肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱,条件致病菌增加,加之创伤后抗生素的应用加重肠道菌群失调及肠道局部免疫受损,从而使机体免疫功能进一步降低。因此,调节和恢复肠道菌群平衡对降低创伤后患者感染率具有重要意义。有研究表明,益生菌作为微生态制剂可通过调节肠道菌群平衡,改善创伤患者胃肠功能,缓解肠道局部免疫受损程度,降低肠黏膜通透性,减少感染发生。但益生菌用于SHI患者的临床疗效观察,除本课题组外研究十分有限。益生菌能否通过改善SHI后患者肠道菌群紊乱、促进胃肠动力恢复,从而减轻炎症反应,降低感染发生率的临床研究鲜见报道。我们的前期研究发现,益生菌可调节SHI患者肠道菌群变化,平衡Th1/Th2免疫,有降低患者感染率的趋势。本试验在前期研究基础上,扩大样本量,从感染与胃肠道菌群关系的角度,进一步探究了益生菌对于SHI患者Th17/Treg细胞相关因子IL6、IL-17、IL-10促炎/抑炎平衡、体液免疫及肠黏膜通透性的作用,更深入的观察益生菌对SHI患者炎症反应及感染发生率的作用。本试验通过医院伦理委员会批准,进行临床试验注册,采用随机、单盲、对照的原则,检测益生菌联合早期肠内营养对SHI患者细胞因子免疫平衡、Ig抗体及血清内毒素水平、炎症反应程度、感染发生率、抗生素应用及患者预后情况的影响,推测益生菌作用的可能机制,为临床治疗提供实证依据。
　　方法:
　　根据随机数字对照表,将62例重型颅脑损伤患者随机分入研究组及对照组,每组各31例。两组患者开始肠内营养时间为入院后24~72h内,采用鼻胃管营养泵匀速泵入,研究组患者在肠内营养基础上同时服用益生菌(金双歧片3.5g/次,3次/日),持续15天,进行如下检测:⑴分别于肠内营养开始第1,4,7,15天清晨抽取患者空腹外周静脉血,检测白细胞计数、淋巴细胞计数绝对值、C-反应蛋白、PCT、血清IL-6、L-10、IL-17、ET、IgA及IgG水平;⑵评估格拉斯哥昏迷分级(GCS)评分、序贯器官衰竭评分(SOFA)及急性生理和慢性健康(APACHEⅡ)评分;⑶记录患者肠内营养耐受情况、治疗变化、病情发展程度、试验过程中患者感染发生率(肺部、血液、颅内、伤口感染)、发生时间、发展程度,抗生素使用种类、ICU住院日、呼吸机使用时间及30日死亡率等临床指标。
　　结果:
　　试验过程中剔除4例患者,其中2例因生存时间小于7d,2例放弃治疗,最终研究组共计纳入28例,对照组30例。两组患者身体一般情况、病情、手术治疗等方面差异无统计学意义(p>0.05)。
　　1.益生菌联合早期肠内营养对SHI患者免疫的影响
　　SHI患者血清IL-6、IL-10、IL-17伤后均有升高,均在营养第4天达峰值;营养第15天,研究组IL-6、IL-10、IL-17显著低于对照组(p<0.01,0.05,0.01)。试验期间研究组患者血清IgA逐步升高,对照组患者血清IgA在营养第4、7天有降低趋势,于营养第7天显著低于研究组(p<0.05)。研究组患者血清IgG逐渐升高;对照组患者血清IgG在营养第7天显著低于研究组(p<0.05)。
　　2.益生菌联合早期肠内营养对SHI患者炎症反应及感染发生率的影响
　　研究组患者血清ET在营养第一天值最高,营养第4、7、15天逐步降低;对照组患者血清ET值在整个试验期间变化较小,于营养第7、15天显著高于研究组(p<0.05,0.01)。炎症生化指标方面,两组患者营养前7天白细胞计数均较高,于营养第15天研究组白细胞计数显著低于对照组(p<0.05);淋巴细胞计数方面两组患者各时相点均无统计学差异(p>0.05);两组患者CRP均呈下降趋势,于营养第15天研究组显著低于对照组(p<0.05);研究组患者PCT最高值在营养第1天,对照组最高值在营养第4天,研究组患者PCT下降趋势明显,于营养第15天显著小于对照组(p<0.05)。在感染发生率方面,研究组患者肺部感染发生率、后期肺部感染率、肺部感染再次发生率显著低于对照组(p<0.01,0.01,0.05)。颅内感染、与血液感染两组患者发生率无差异(p>0.05),切口感染仅研究组有1例;两组患者在脓毒症、SIRS、MODS及感染性休克发生率方面差异无统计学意义(p>0.05)。同时两组患者在细菌培养种类、抗生素应用上无统计学差异(p>0.05)。
　　3.益生菌联合早期肠内营养对SHI患者其他相关预后指标的影响
　　研究组患者GCS评分于营养第15天显著高于对照组(p<0.05),SOFA、APACHEⅡ评分两组患者各时相点无统计学差异(p>0.05)。研究组患者呼吸机使用时间及30天死亡率与对照组无差异(p>0.05),ICU住院时间较对照组显著缩短(p<0.05)。
　　结论:
　　1.益生菌联合早期肠内营养可以纠正重型颅脑损伤患者Th17/Treg细胞失衡,促进机体促炎/抑炎平衡的修复。
　　2.益生菌联合早期肠内营养可以降低重型颅脑损伤患者血清内毒素水平,改善患者肠黏膜屏障功能,降低肠黏膜通透性。
　　3.益生菌联合早期肠内营养可以提高重型颅脑损伤患者IgA、IgG水平,提高了机体体液免疫。
　　4.益生菌联合早期肠内营养可以降低重型颅脑损伤患者炎症反应程度和感染发生率,从而缩短ICU住院时间。

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第一章 前 言

1.1 选题缘由

1.2 研究背景

1.3 研究意义

1.4 研究内容

1.4.1 检测IL-17、IL-6、IL-10的变化情况，分析益生菌对Th17/Treg免疫平衡的影响。

1.4.2 检测血清内毒素水平，间接推测益生菌对SHI患者肠黏膜通透性的影响。

1.4.3 检测血清IgA、IgG水平，分析益生菌对SHI患者体液免疫的影响。

1.4.4 持续监测白细胞计数、淋巴细胞计数、C-反应蛋白（ CRP ）和降钙素原(procalcitonin，PCT)等炎症反应指标，观察益生菌对SHI患者炎症反应程度的影响，记录试验期间患者发生感染部位、时间、程度，细菌培养，抗生素应用种类等。

1.4.5 连续评估格拉斯哥昏迷分级评分（Glasgow coma scale ，GCS）、序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment ,SOFA）、急性生理和慢性健康状况评分（Acute Physiology and Chronic Health ，APACHEⅡ评分），记录患者重症监护病房（intensive care unit ，ICU）住院天数、呼吸机使用时间及30天死亡率。

1.5 研究方法

第二章 益生菌联合早期肠内营养对重型颅脑损伤患者肠道免疫及感染的影响

2.1 资料与方法

2.1.1 研究对象

2.1.2 分组

2.1.3 具体方案

2.2 结果

2.2.1 患者基本资料

2.2.2 血清IL-6、IL-10及IL-17水平比较

2.2.3 血清IgA及IgG水平比较

2.2.4 血清ET水平比较

2.2.5 白细胞计数、淋巴细胞计数、CRP、PCT比较

2.2.6 感染

2.2.7 SOFA、APACHEⅡ、GCS评分、ICU住院天数及死亡率比较

2.3 讨论

2.3.1 益生菌对SHI患者肠道Th17/Treg淋巴细胞相关因子的影响

2.3.2 益生菌对SHI患者体液免疫的影响

2.3.3 益生菌对SHI患者肠黏膜通透性影响

2.3.4 益生菌对SHI患者炎症因子及感染的影响

2.3.5 益生菌对SHI患者GCS评分及ICU住院日的影响

2.3.6 益生菌联合早期肠内营养应用于SHI患者的实践体会

全文结论

参考文献

文献综述益生菌在预防和治疗严重创伤患者感染及脓毒症中的应用

参考文献

硕士期间撰写与发表的文章

致谢