抑制自噬可增强结肠癌细胞对拓扑替康治疗的敏感性,且具有p53状态依赖性

摘要

目的:阐明在具有不同状态p53的结肠癌细胞中,自噬对增强拓扑替康的敏感性所起的作用。方法:采用Western biot检测LC3-Ⅱ、激光共聚焦显微镜下观察YFP-LC3点状聚集等方法，证实拓扑替康可诱异结肠癌细胞发生自噬。MTT及流式细胞仪检测在具有不同状态p53的结肠癌细胞中，自噬激活和抑制对拓扑替康所诱导的细胞死亡的影响。结果:在拓扑替康处理的结肠癌细胞中，观察到DNA损伤及自噬发生。然而在具有野生型p53的结肠癌细胞中，拓扑替康诱导细胞保护性自噬，相反在突变或缺失p53的结肠癌细胞中，拓扑替康诱导的自噬促进细胞死亡。结论:在p53野生型的结肠癌细胞中，DNA损伤药物拓扑替康诱导激活细胞保护性自噬，而抑制自噬可增强拓扑替康的治疗敏感性。我们的研究提示，联合使用自噬抑制剂及DNA损伤类药物，可能是治疗p53野生型结肠癌的一个可行方案。