常用平喘中药抑制磷酸二酯酶4(PDE4)活性及药效物质研究

摘要

磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂因能抑制肺部炎症,而成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病新药研发的热点,目前,以罗氟司特为代表的首个PDE4抑制剂于2011年获FDA批准上市,但目前这类合成抑制剂在临床应用中有明显副作用.中医药治疗喘咳效果明显,但其作用分子机制和药效物质不明.本文研究了药典收载10种具有宣肺平喘特性的中药,桑白皮、紫苑、款冬花、苏子、葶苈子、百部、杏仁、马兜铃,枇杷叶,银杏叶对PDE4抑制作用,发现其提取物(水提、醇提物)均能一定程度抑制磷酸二酯酶活性,其中醇提取物抑制活性明显优于水提物.开展了桑白皮抑制PDE药效物质研究,发现桑辛素M对磷酸二酯酶不同亚型PDE4D2,PDE4B2,PDE5A1和PDE9A2药效显著、选择性高,其IC50值分别为2.9, 4.5,＞40,＞100μM.桑辛素M与PDE4晶体的分子对接和分子动力学模拟实验表明,在PDE4晶体的催化位点上,桑辛素M分别与谷氨酰胺(Gln) 369,天冬酰胺(Ash) 321和天冬氨酸(Asp)318残基形成氢键.