幼龄SD大鼠灌胃口服YKY-021糖浆13周重复给药毒性试验

摘要

目的：YKY-021糖浆为山东省药学科学院研发的具有自主知识产权的儿科中药,临床拟用于婴幼儿感冒.本试验观察YKY-021糖浆在幼龄大鼠给药后潜在的生长发育、行为毒性和一般毒性表现,确定其毒性作用的无损害反应水平(NOAEL),为制订该产品临床用药方案提供一般毒性评价和儿科用药的临床前试验资料. 方法：本试验共设5组,分别为空白对照组、辅料对照组、YKY-021糖浆2、6、15g生药/kg组,每组48只仔鼠,雌雄各半;幼龄大鼠采用尾部纹身号作为唯一标识.仔鼠从PND13日开始给药,各组大鼠均按照6mL/kg的给药体积分别灌胃给予纯化水、45％蔗糖糖浆以及不同浓度的YKY-021糖浆,每天给药1次,每周给药7天,连续给药13wk,停药恢复观察4wk. 每天观察大鼠的临床体征;断乳前每天称1次仔鼠体重,断乳后每周称2次仔鼠体重;从断乳日(PND21)起每周定时测定1次仔鼠摄食量;于出生后不同时间检查每窝仔鼠中以下生长发育、反射发育、自主活动及生殖功能指标;分别于给药中期、给药结束及恢复期结束次日麻醉动物后采血进行血液学、血清生化学、性激素及生长激素检测,安乐死后进行大体解剖观察、测量胫骨长度及股骨的骨密度,脏器称重及组织病理学检查. 结果：YKY-021糖浆高剂量组1只雌性大鼠于给药第23天给药前发现死亡，其死亡原因与灌胃操作相关。中剂量组1只雌性大鼠自给药第7天开始，右腋下可触摸到包块，随着时间延长，逐渐增大;给药第19天可见动物消瘦，于试验第34天作濒死处理，肉眼观察各脏器未见异常，结合组织病理学检查结果判断，该动物的死亡原因与供试品不相关。 整个试验期内(包括13周给药期及4周恢复期)，仅给药第2天辅料对照组及YKY-021糖浆低、中、高剂量组出现了软便、水样便的一过性不良反应;该情况推测与仔鼠的胃肠道对异物的适应性有关，与受试物不相关。 在哺乳期的给药期内，各组雌雄仔鼠的体重稳步增加，摄食量正常，与空白对照组及辅料对照组比较均未见明显差异。 YKY-021糖浆对仔鼠的生长发育指标(下门齿萌出、睁眼、张耳)，反射发育指标(空中翻正反射、听觉惊愕反射、负趋地性)、性征指标(肇丸下降、包皮分开和阴道张开)、自主活动及成年鼠的生殖功能没有影响。 给药中期、给药期结束及恢复期结束解剖，YKY-021糖浆各剂量组大鼠的临床病理学指标(血液学、凝血及血清生化学)、性激素、生长激素、胫骨长度、股骨骨密度、脏器重量(系数)及组织病理学未见与受试物相关的异常改变。 结论：在本实验所确定的条件下，PND13日龄幼龄SD大鼠灌胃给予YKY-021糖浆共13周，其一般毒性的未观察到损害作用剂量(NOAEL)为15g生药/kg。