菊三七叶致肝窦阻塞综合征的研究:从临床发现到试验研究

摘要

目的：中国本草学专著记载菊三七(又名土三七)为菊科菊三七属植物菊三七(Gynura japonica[Thunb.]Juel.)的根茎和根,常与药用三七混淆,不乏因误服而导致肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstructive disease,HSOS)的报道.然未见因服用菊三七叶致病的报道,本研究报告明确服用菊三七叶所致HSOS一例,并对其致病原因进行深入探讨,以提高对菊三七用药安全性的认识. 方法：根据患者用药历史、临床表现、实验室特征进行疾病诊治;通过基于母离子扫描的高效液相色谱一质谱联用技术快速筛选菊三七叶中毒性成分吡咯里西啶生物碱(pyrrolizidine alkaloids, PAs)并对其含量进行分析，同时与菊三七根中毒性成分进行比较，明确其毒性物质基础;制备菊三七标准提取物，以C57BL试验小鼠口服菊三七不同提取物及毒性单体，分析其肝组织切片及血清生化指标，评价菊三七的肝毒性，并通过胆汁酸代谢轮廓分析深入挖掘其可能的毒性机制。 结果：1.服用菊三七叶中毒患者临床表现出进行性腹水、黄疽、肝脏增强CT呈地图样、花斑样表现等特征，符合HSOS的临床表现。2.菊三七叶中检测出21种毒性PAs，包括毒性较强的千里光碱、千里光菲林碱，13批菊三七叶中主要PAs平均含量为2.21 mg/g，与菊三七根中PAs含量近似(24批菊三七根中PAs平均含量为4.90 mg/g)。3.小鼠给服菊三七提取物及特征毒性单体后，肝组织切片可见II区出现带状弥散性出血性坏死且伴随肝窦及静脉腔胶原沉积，电镜下可见肝窦内皮细胞受损严重，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶活性和总胆红素及总胆汁酸含量显著升高，且血清及肝脏中胆汁酸代谢轮廓发生了显著的变化。 结论：菊三七叶含有大量的肝毒性吡咯里西啶生物碱成分，服用菊三七叶亦可导致严重的HSOS;菊三七所致肝毒性与胆汁酸代谢失衡有密切的联系。