伏立诺他胶囊的临床药代动力学研究

摘要

目的：伏立诺他是一种新型的分子靶向抗肿瘤药物,是美国FDA批准的第一个用于治疗经两个全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的具有明显皮肤侵犯的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂.本研究通过建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定人血浆中伏立诺他的浓度,探讨分析伏立诺他胶囊在治疗复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者中的临床药代动力学特征. 方法：8名复发或难治性CTCL患者于试验日早餐后30分钟内吞服伏立诺他胶囊,连续给药22天,给药剂量为400mg/天,于给药第1天及第22天的给药前及给药后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,24h取上臂静脉血5mL,以分别进行单次给药和多次给药的药代动力学分析,采用UPLC-MS/MS法测定人血浆中伏立诺他的浓度.结果：伏立诺他在1～1000ng/mL范围内线性关系良好（r=0.9996），最小检出浓度为0.1 ng/mL; 日内、日间精密度(RSD)均小于14%，准确度为87.6%～109.2%；提取回收率和基质效应分别为93.6%～104.5％和92.3%～ 93.5%。共完成8例受试者的单次给药药代动力学分析，达峰浓度（Cmax）为535. 63±181.22 ng/mL，曲线下面积(AUC0-t)为2，448.25±890.49 hr*ng/mL，达峰时间（Tmax）为2.69 h，半衰期(T1/2)为3.61±3.77 h。共完成5例受试者的多次给药（400 mg/天，连续22天）药代动力学分析，Cmax为667.00±287.51 ng/mL，AUC0-t为2，740.77±903.04 hr*ng/mL，T1/2为2.06±1.26 h，多次给药后的蓄积指数为1.00，表明伏立诺他400mg连续给药22天后，体内未见明显蓄积。 结论：本研究建立的UPLC-MS/MS法快速、专一、灵敏，可满足伏立诺他临床药代动力学研究的要求。伏立诺他胶囊400 mg在中国人体中单次给药和多次给药的药代动力学特征与国外文献报道一致，多次给药后体内未见药物蓄积。其中一例受试者单次给药后T1/2为11.71 h，远大于平均T1/2(3.61±3.77 h)，这可能与受试者给药期间饮食、联合使用其他药物以及个体差异相关。