基于奥沙利铂前药的纳米载药系统

摘要

二价铂类药物(主要为顺铂和奥沙利铂)具有抗癌效果好、适应症广等特点,已被广泛用于多种恶性肿瘤的临床治疗.但是铂类药物靶向性差,有强烈的剂量限制性毒性,严重限制其临床使用效果和给药剂量。为了改善铂类药物治疗效果，在过去几年中，合成了系列四价顺铂和奥沙利铂前药，并以此为基础，构建了基于顺铂或奥沙利铂前药的系列纳米载药系统，有效改善了奥沙利铂的靶器官分布，提高了疗效并降低了毒副作用。首先，为了提高奥沙利铂的化疗效果，我们设计构建了一种iRGD穿膜肽修饰的新型奥沙利铂前药纳米粒。该靶向纳米粒的血液代谢行为与非靶向修饰的前药纳米粒相似，但是却可以通过iRGD肽介导的肿瘤靶向作用显著增强原位肿瘤的分布，产生显著的肿瘤抑制效果。奥沙利铂前药带有正电荷，具有同时靶向线粒体和细胞核双重功能，可显著提高奥沙利铂的抑瘤活性。进一步地，为了实现基于奥沙利铂的精准肿瘤化疗，我们合成了脂质奥沙利铂前药，并构建了具有肿瘤微环境响应功能可脱壳隐形脂质体。聚乙二醇链通过肿瘤微环境敏感的化学键修饰到脂质体表面。脂质体到达肿瘤时，经肿瘤特异性蛋白酶作用脱除聚乙二醇外层，可以显著促进脂质体药物的肿瘤蓄积、渗透和癌细胞摄取。同时该智能脂质体可在近红外光照射下实现光控精确药物释放，提高抗肿瘤效果，降低毒副作用。