替格瑞洛及其活性代谢产物在中国健康男性志愿者的群体药动学药效学研究

摘要

目的：建立中国健康男性志愿者单剂量口服替格瑞洛的群体药物动力学药效学模型,为临床使用替格瑞洛剂量调整、优化治疗方案提供理论依据. 方法：14名健康男性志愿者单次口服替格瑞洛180mg后,在不同时间点采集血样分别用于药代动力学及药效学研究,其中药动学采样时间点为给药前,给药后0.5,1,1.5,2,3,4,5,6,8,12,16,24,36和48h,药效学采样时间点为给药前,给药后1,2,4,12,24和48h,药动学血浆样品采用蛋白沉淀法处理,UPLC-MS/MS法测定原药、活性代谢产物(AR-C124910XX)浓度;药效学采用四通道血小板聚集仪测定ADP诱导的血小板聚集率,以血小板聚集抑制的变化程度作为替格瑞洛的药效学指标.用用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect,NLME)程序建立替格瑞洛及AR-C124910XX的群体药物动力学药效学模型,并进行模型验证评价. 结果：带有滞后时间的一级吸收一室模型对替格瑞洛及AR-C124910XX数据拟合良好.替格瑞洛的药代力学参数表观清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)、吸收速率常数(Ka)和滞后时间(tlag)的群体典型值及其相对标准偏差分别为0.03L·h-1(10.91％)、0.07L(7.76％)、1.45h-1(8.89％)和0.59h(2.53％);AR-C124910XX的药代动力学参数CL/F、V/F、Ka和tlag的群体典型值及其相对标准偏差分别为0.05L·h-1(5.16％)、0.61L(4.16％)、3.21h-1(14.68％)和0.51h(2.6％);替格瑞洛的抗血小板药理效应和效应室质量浓度的关系符合Sigmoid-Emax模型,形状因子γ,达最大效应一半时药效学参数EC50和最大效应Emax的群体典型值及其相对标准偏差分别为0.80(17.67％)、45.15ng·mL-1(25.37％)和75.41％(5.95％);采用自举法(Bootstrap)对模型稳定性进行检验,1000次采样结果显示收敛成功率高于90％. 结论：用NLME建立的群体药物动力学药效学模型预测所得替格瑞洛口服给药后的血药浓度及药理效应准确可靠,参数合理.