海洋天然产物Lamellarin D的Mannich衍生物设计、合成与抗肿瘤活性研究

摘要

Lamellarin D是1985年从帕劳Ngarol岛附近海域的前鳃亚纲软体动物标本中分离得到的稠环吡咯类生物碱之一,因其具有良好的抑制TopoⅠ、逆转P-糖蛋白介导的多药耐药、诱导线粒体途径依赖的细胞凋亡和抑制多种肿瘤细胞株的增殖活性而成为Lamellarin类化合物中最具代表性、研究得最为系统和深入的化合物.借鉴经典TopoⅠ抑制剂喜树碱到拓扑替康的成功改造经验，在计算机辅助对接模拟的基础上，利用Lamellarin D的三个不同位置的酚轻基和邻位酚轻基对Mannich反应的促进作用，根据经典药物设计原理设计了三个系列的Lamellarin D的Mannich衍生物:以香兰醛和异香兰醛为起始原料，经选择性轻基保护的Lamellarin D母核的构建、选择性轻基去保护、Mannich衍生化等26-27步反应合成了11个结构全新的Lamellarin D的Mannich衍生物。目标化合物的体外抗肿瘤和抑酶活性测定结果显示，大部分化合物表现出明显的TopoⅠ抑制活性和良好的肿瘤细胞增殖抑制活性。