去甲异波尔定通过调节肠道淋巴组织中Th17/Treg平衡抑制胶原诱导的大鼠关节炎

摘要

目的:去甲异波尔定(norisoboldine,NOR)是中药乌药的主要活性成分,前期研究已证实NOR口服给药显著改善胶原诱导的小鼠关节炎.然而,药动学研究显示,NOR在正常大鼠体内的口服生物利用度低于3％,这种药效学和药动学之间的矛盾促使深入探究NOR的抗关节炎机制.rn 方法:采用胶原诱导型大鼠关节炎作为模型,考察NOR对关节炎各项指标的改善作用;随后,比较了正常和CIA模型大鼠的NOR口服药动学参数;检测脾脏、肠道淋巴结等组织中Th17和Treg细胞的比例.rn 结果:NOR(30mg/kg)显著降低关节炎大鼠的关节炎指数、足肿胀程度及关节的病理评分,下调血清中炎症因子的水平,显著上调抗炎因子IL-10的水平.药动学研究发现,与正常大鼠相比,NOR在CIA模型大鼠的Cmax呈现明显的升高,然而在模型大鼠的Cmax还是远低于NOR体外试验的最低有效浓度.值得注意的是,流式细胞术研究发现NOR调节肠道淋巴结中Th17/Treg细胞比例的能力显著优于其他组织.NOR能够明显上调肠道及关节部位Foxp3(Treg细胞的转录因子)mRNA的水平,上调关节部位α4β7+Foxp3+双阳性细胞的数目.rn 结论:肠道可能是NOR作用的起始部位,NOR通过调节肠道淋巴组织中Th17/Treg细胞的平衡,调控淋巴细胞的从肠道到关节的转运(特别是Treg细胞),发挥抗关节炎作用.