磷酸川芎嗪对肝癌前病变小鼠的影响和体内药物动力学差异考察

摘要

目的:研究磷酸川芎嗪对二乙基亚硝胺(DEN)所致肝癌前病变模型小鼠肝脏功能的影响及其药物动力学的差异.rn 方法:采用每周一次腹腔注射DEN(100mg/kg)诱发肝癌前病变小鼠模型,进行药动学和药效学的考察.药效实验给药组灌胃给予磷酸川芎嗪溶液(162mg/kg),模型对照组和空白对照组给予相同体积的蒸馏水,通过比较小鼠肝脏病理切片和血清中肝功酶(GOT、GPT、GST和AKP)水平考察黄芩苷灌胃给药对模型小鼠肝脏功能的影响;药动实验组分别灌胃给予正常和模型小鼠三个剂量(115、162和209mg/kg)的磷酸川芎嗪,定时采血,分离血清,采用HPLC测定其在不同时间点的血药浓度,根据药时曲线计算药代动力学参数.rn 结果:药效学实验结果表明，DEN能够严重损坏小鼠的肝脏功能，病理切片显示大量肝细胞水肿样变性，肝细胞为类球形胞浆淡染;核仁大且染色质向核膜下集中;狭窄肝窦内有散在淋巴细胞浸润;部分肝细胞溶解坏死而消失，淋巴细胞灶状聚集替代原来肝细胞；肝细胞出现异型增生，胶原纤维从汇管区伸向中央静脉，肝细胞水肿减轻，显多边形，大小不一，肝细胞间胆管有胆汁淤积，沿增生纤维有淋巴细胞灶性浸润;肝细胞出现肿瘤样增生，纤维增生与淋巴细胞浸润显著，难找到分布规则的中央静脉。药动学研究表明，随着给药剂量的增加，对照组小鼠中磷酸川芎嗪的吸收有一定程度的延迟，并且吸收量有所增加，Tmax延长，AUC明显增加，然而，其平均滞留时间MRT却减小，表明给药剂量的加大会增加磷酸川芎嗪的吸收，却不会产生蓄积中毒。磷酸川芎嗪在模型组小鼠中的药动学趋势与对照组相似，即剂量增加会导致吸收延迟、吸收量增加以及消除加速。然而，给药剂量相同时，模型组小鼠中磷酸川芎嗪的吸收与对照组相比会有大幅度提高，表现在AUC的数值会显著增大，然而MRT并没有显著变化。rn 结论:磷酸川芎嗪对DEN诱发肝癌前病变小鼠肝脏功能有一定的保护作用，可用于肝癌的辅助治疗，而肝脏病变可对其药物动力学产生明显影响，对临床根据实际情况调整用药奠定基础。