IDH1/2-TET2-MEG3轴在急性髓细胞白血病中的分子机制与临床意义

摘要

人类基因组中存在大量的长链非编码RNA(Lnc RNA),其中许多LncRNA可以被转录并且具有一定的生物学功能.长链非编码RNA MEG3在多种肿瘤的形成和进展中发挥着非常重要的调控作用,但在急性髓细胞白血病(AML)中MEG3的功能及其调节机制至今还不清楚.表观遗传机制参与调节多种癌症相关的基因包括长链非编码RNA的转录以及转录后修饰.前期研究发现,表观遗传机制中关键蛋白DNA去甲基化酶TET2在AML的临床样本中的表达明显下降,并且其含量与MEG3的甲基化呈现出明显的负相关.随后的实验中，通过慢病毒转染系统成功在MEG3表达量低的细胞系中稳定过表达MEG3。实验结果显示TET2可以通过影响MEG3启动子区甲基化程度从而正向调节MEG3的表达，进而影响AML细胞系的细胞活性与凋亡程度。运用染色质免疫共沉淀技术(ChIP)证实了TET2可与MEG3启动子区结合，进而降低MEG3启动子区甲基化程度，从而调节MEG3的表达。在急性髓细胞白血病中，MEG3可以作为抑癌基因抑制AML细胞生长，临床上MEG3表达量低提示预后差;TET2的活性可影响MEG3的表达，mHl/2突变通过影响TET2活性调节MEG3的表达量。IDH1/2-TET2-MEG3相互作用机制的阐明为AML的有效防治提供新的策略。