儿科用药非临床安全性评价离乳前给药的分组思考

摘要

近年来,对于儿科用药潜在毒性的关注越来越多,人们意识到儿童是一类独特的目标人群,不能根据成人用药情况来"以此类推"地判断儿童毒性.一些药物在儿童身上会呈现与成人不同的毒性表现.因此,全面而深入地开展非临床阶段儿科用药发育毒性研究就愈显重要.有很多因素影响幼龄动物非临床发育毒性研究的设计,最典型的是年龄.围产期发育毒性研究与常规一般毒性研究开始给予受试物前有6～8周的年龄段空隙,儿科用药的幼龄动物非临床安全性评价是用于桥接两者之间的"间隙".幼龄动物的毒性研究设计决定了其收集到的数据和可能的结论，而实验分组是设计时首先考虑的部分。依据儿童的年龄划分，幼龄动物非临床安全性研究的初次给药常常会在离乳前进行，因此分组设计是以窝为背景进行的，对于幼龄啮齿类动物生理和行为的变化，窝的贡献最大，随着幼龄动物年龄的变化更是如此。生殖与发育毒性研究中窝是试验、统计和分析的抽样单位，同样，幼龄动物非临床研究设计的实验分组也必须考虑到窝的影响。与非同窝兄妹相比，兄弟姐妹更倾向于同类反应，即窝效应，幼龄动物非临床研究中窝的构成有几种方法：窝内设计；窝间设计；1只幼仔／性别／窝；交叉抚育设计。每种窝的构成方法都有其优点和缺点，分配方法的选择应该基于对受试物的了解、潜在污染的风险、现有的毒性数据以及动力学等方面的数据。显然，窝分配方式的选择对于大鼠离乳前给药是最关键的。