9-取代环化小檗碱类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

摘要

目的:通过合理药物设计，获得潜在抗肿瘤活性的新型生物碱类型-环化小檗碱，并以此为先导化合物进行结构修饰，总结9-取代衍生物的抗肿瘤构效关系。rn 方法:利用天然存在的两类重要生物碱- 小檗碱和苯骈菲里啶的化学结构与生物活性相关性，合理设计、合成获得新型生物碱类型和一系列9-取代衍生物，通过波谱手段确定其结构，通过SRB法与流式细胞术检测其对肿瘤细胞增殖及细胞周期分布的影响。rn 结果:获得环化小檗碱和20 个衍生物，体外活性显示，部分化合物在0.6 ug/ml时对肝癌HepG-2 的抑制率达到90%左右，对多种肿瘤细胞有显著杀伤作用，5f、5h对肝癌HepG-2 和结肠癌HCT116 的IC50达到0.2 ug/ml左右，5f对阿霉素耐药的乳腺癌细胞MCF-7 也有显著的抑制作用，作用机制研究显示其主要作用于G2/M期,初步毒性实验表明这一类化合物具有毒性低的特点。rn 结论:通过已知化合物骨架结构与生物活性的联系可以成功构建新的具有潜在药理作用的先导物分子，提供了一种全新的、高效的新骨架设计思路，所得先导物环化小檗碱及其9-取代衍生物具有良好的抗肿瘤及耐药肿瘤活性，其他位置的结构修饰值得进一步研究。